


Activitatea anticanceroasa a propolisului si a compusilor sai
Romanilor le plac concluziile, deci le dam de la inceput:
„propolisul și componentele sale au activitate anticanceroasă. Extractele și componentele active pot afecta procese importante din dezvoltarea cancerelor precum proliferarea celulelor, apoptoza, angiogeneza, invazia și metastaza; ele modifică microvecinătatea tumorilor și celulele de cancer chemosensibile caracterizate prin plurirezistență la medicamente. Propolisul poate fi folosit de către pacienții supuși chemo- și radioterapiilor pentru a le atenua efectele secundare”
Anticancer activity of propolis and its compounds
Ewa Forma și Magdalena Brys
Nutrients 2021, 13, 2594 ; https://doi.org/10.3390/nu13082594
Introducere
Propolisul este un material natural lipicios, produs de albinele melifere din seve, rășini și mucilagii colectate din diferite părți ale plantelor, amestecate cu ceară și enzime produse de albine. Albinele folosesc acest material pentru a repara stupii, a netezi pereții interiori ai acestora, și a menține constante temperatura și umiditatea, pentru apărarea coloniei împotriva patogenilor și paraziților. La temperaturi ridicate, propolisul devine moale, pliabil și foarte lipicios, în timp ce la temperaturi scăzute este tare și casant; după răcire, rămând casant și la temperaturi mai mari. Are un miros aromatic specific și diferite culori – brun, galben, verde și roșu, în funcție de sursa vegetală și condițiile de depozitare.
Egiptenii antici îl foloseau pentru îmbălsămarea cadavrelor întrucât împiedică descompunerile, dezvoltarea excesivă a bacteriilor și fungilor; oamenii l-au folosit în tratamentul afecțiunilor gastrointestinale (ulcere gastrice și infecții bucale), a rănilor și arsurilor. În sec al 17-lea a fost listat ca medicament în Farmacopeile Britanice. În Primul Război Mondial a fost folosit ca agent antibacterian și anti-inflamator. A fost folosit pentru obținerea lacurilor pentru viori și alte instrumente muzicale de către Stradivarius, Amati ș.a. A demonstrat proprietăți biologice, fiind antibacterian, fungicid, imunomodulator și anti-inflamator și este incorporat în produse complementare, creme, geluri, loțiunni, șampoane, gume de mestecat, tincturi, sprayuri, siropuri antitusive, lozenje, săpunuri, paste de dinți și ape de gură.
În afară de proprietățile biologice menționate, propolisul și componentele sale au activitate anticanceroasă. Extractele și componentele active pot afecta procese importante din dezvoltarea cancerelor precum proliferarea celulelor, apoptoza, angiogeneza, invazia și metastaza; ele modifică microvecinătatea tumorilor și celulele de cancer chemosensibile caracterizate prin plurirezistență la medicamente. Propolisul poate fi folosit de către pacienții supuși chemo- și radioterapiilor pentru a le atenua efectele secundare.


Propolis bee
Compoziția propolisului
Compoziția chimică a propolisului este diversă și depinde de originea sa botanică și geografică, de factori de climă, surse vegetale, origine geografică și anotimpul de colectare. Albinele colectează materia primă vegetală pentru producerea de propolis în orele cele mai calde ale zilelor însorite datorită maleabilității și înmuierii rășinilor din care este format propolisul. În regiunile temperate albinele colectează aceste materii prime în cea mai mare parte a anului. Specificitatea florei locale este principalul factor care determină compoziția chimică a propolisului și – implicit – proprietățile sale biologice și farmacologice. Pe baza originii componentelor vegetale propolisul a fost clasificat în 7 tipuri principale: 1.De plop (Europa, China, Noua Zeelandă, America de Nord și sudul Americii de Sud); 2. De mesteacăn (Rusia); 3. Mediteranian (Sicilia, Grecia, Creta, Malta); 4. Verde (SE Braziliei); 5. Roșu (Cuba, Brazilia de NE, sudul Mexicului); 6. Clusia (Venezuela și Cuba); 7. Pacific (Okinawa, Taiwan, Indonezia, Hawaii). Propolisul de tip plop provine din exudatele mugurilor de Populus spp. și conține în principal flavonoizi (flavone și flavanone), acizi fenolici (cinamic) și esterii lor. Propolisul de mesteacăn provine din Betula verrucosa Ehrh. Conține flavone și flavonoli diferiți de cei din propolisul de plop. În regiunea Mediteranei albinele colectează în principal rășina din Cupressus sempervirens, bogată în diterpene. Propolisul verde conține derivați de fenilpropanoizi și diterpene, clorofilă și mici cantități de flavonoizi colectate de albine din țesuturi tinere și funze nonexpandate de Baccharis dracunculifolia. Spre deosebire de propolisul verde, cel roșu este bogat în flavonoizi (pinobanksină, quercetină, pinocembrină, daidzeină), sursa sa fiind rășina Dalbergia ecastaphyllum. Tipul Clusia de propolis conține derivați de benzofenone și provine din rășina florilor de Clusia sp. Propolisul tropical de Pacific conține C-prenilflavanone. Compoziția și activitățile biologice ale extractelor din propolis depind de solventul de extracție. Solventul cel mai des folosit este etanolul (70-75%), dar se folosesc și apa, eterul etilic, metanolul, hexanul, cloroformul, soluții de glicol și glicerol, sau uleiuri din semințe. Propolisul este compus din 50-60% rășini și balsamuri, 30-40% ceară și acizi grași, 5-10% uleiuri esențiale și aromatice, 5-10% polen și 5% alte substanțe (aminoacizi, vitamine, macro- și microelemente), cu peste 300 componente identificate în mostre cu diferite origini. Grupele principale sunt flavonoizii, acizii alifatici și aromatici, esterii fenolici, acizi grași, alcooli, terpene, β-steroizi, alcaloizi, incluzând chrysină, pinocembrină, apigenină, galangină, kaempferol, quercetină, acid cinamic, acid o-cumaric, acid p-cumaric, acid cafeic (CA) și CAPE. (Tabelul 1).
Tabelul 1. Componente ale propolisului cu activitate anticanceroasă
Denumire; Concentrații folosite | Model | Proprietăți |
Chrysină; 50µM; 5, 25, 50, 80µg/mL | Celule DU145, P-C-3, CAL-27 | Inducerea apoptozei |
Galangină; 0-40µM; 10, 20 și 30mg/kg | Șoareci BALB/c nud cu B16F1, TU212, M4e, HBE, HEP-2, RTE și SVT2 | Inducerea apoptozei Inhibiția migrației |
Genisteină 0-120µM | Celule LNCaP, șoareci BALB/c 3T3 și SVT2 | Inhibiția ciclului celular |
Nymphaeol A/Propolină C 5-20µM; 2,5-20µM | Celule A549, HCC827 | Activitate antiangiogenică Inhibiția proliferării, migrației și invaziei |
Nymphaeol C 5-20µM | Activitate antiangiogenică Inhibiția proliferării | |
Vestitol 0,37, 3,7, 37 și 370µM | Celule HeLa | Efect citotoxic |
Artepillină C 250µM; 100µg/mL | Celule HT1080, NA549, U2OS Șoareci nud BALB/c | Inhibiția proliferării Efect citotoxic Inhibiția autofagiei |
Baccharină 0-150µM | Celule CWR22Rv1 | Inhibiția autofagiei |
Acid cafeic 50 și 100µM 65, 130,190µg/mL | Celule MDA-MKB-231, CAL-27, Hep3, SK-Hep1, HepG2 | Blocarea ciclului celular în modul dependent de timp și doză Activarea apoptozei Inhibiția angiogenezei |
CAPE 0,005-0,1mg/mL 0,5-500µM | Celule MDA-MB-468, LNCaP, SW620, PANC-1 Șoareci nud BALB/c | Inhibiția proliferării, migrației și invaziei Activitate pro-apoptotică Activitate antimetastatică |
Acid ferulic 50, 100, 150µg/mL | Celule CAL-27 | Activarea apoptozei |
Acid p-cumaric 70, 140, 210µg/mL | Celule AGP-01 și HeLa | Efect citotoxic Activarea apoptozei |
Frondozidă A 0,3-1,2µM | Celule A549 | Activitate antiangiogenică Inhibiția proliferării |
Nemorosonă 5-50µM | Celule HT-29 și THP-1 | Inhibiția migrației și proliferării |
Mecanisme ale activității anticanceroase ale propolisului și componentelor sale
Activități antiproliferative și citotoxice ale propolisului și componentelor sale asupra celulelor de cancer
O caracteristică a tuturor focarelor neoplazice este proliferarea celulară nelimitată. În cancerele umane reglarea și controlul ciclului celular eșuează, determinând proliferarea necontrolată a celulelor. Proliferarea este un element important în dezvoltarea și progresia leziunilor neoplazice, proces asociat cu dereglări ale expresiei și activității proteinelor în cursul ciclului celular și ale semnalărilor din căile celulare.
Ciclul celular este controlat prin mecanisme care asigură diviziunea celulară normală. Ciclinele reglează ciclul celular prin legarea la și activarea kinazelor dependente de cicline (Cdk). Fosforilarea unor anumite ținte de către complexele cicline-Cdk declanșează procese care activează ciclul celular la momentul potrivit. În organismele eucariotice, etapele ciclului celular se împart în două faze principale; interfaza și mitoza (faza M). În interfază, celula își împarte citoplasma și ADN-ul în două seturi pentru a forma două noi celule. Pregătirea pentru diviziune se produce în trei etape; G1, S și G2, care împreună alcătuiesc interfaza. Celulele din faza G1 pot, înainte de a se implica în replicarea ADN-ului, intra într-o fază statică, denumită G0. Celulele în G0 formează majoritatea celor care nu se dezvoltă și nu proliferează.
Se consideră că propolisul și componentele sale modulează regulatorii ciclului celular precum ciclina D, kinazele dependente de ciclină Cdk-2/-4/-6 și inhibitorii kinazei dependente de ciclină, blocând astfel progresia ciclului celular (faza G2/M sau G0/G1) pentru celulele de cancer prin upreglarea expresiei p21 și p27. Extractul etanolic din propolis provenit din Camerun a mărit cantitatea de celule DU145 și PC3 în faza G0/G1, a downreglat proteinele din ciclul celular (CDK1, pCDK1 și ciclinele A și B înrudite) atât în celulele DU145 și PC3, iar proteinele CDK2 și pCDK2 au fost downreglate numai la celulele PC3.
CA și CAPE induc blocarea ciclului celular în faza S în modul dependent de doză și timp în celulele MDA-MB231 de cancer mamar. A fost observat un declin dependent de doză pentru faza G0/G1 (CAPE) și eliminarea fazei G2/M (CAPE și un efect slab pentru CA).
CAPE inhibă protein kinaza S6 β1 ribozomală (p70S6K), un intermediar care determină sinteza proteică în calea PI3K/AKT și unele rețele de semnalare AKT, determinând inhibiția proliferării celulelor LBCaP, DU-145 și PC-3 de cancer de prostată. CAPE și artepillina c (ArtC) se andochează în și abrogă complexele mortalină-p53, producând activarea p53 și blocarea dezvoltării celulelor de cancer HT1080 (fibrosarcom uman), A549 (carcinom pulmonar uman) și U2OS (osteosarcom uman). Ren et al. au arătat că CAPE inhibă și proliferarea celulelor epiteliale umane HEp2 pe calea Stat3/PIk1 inducând blocarea fazei S.
Genisteina din propolis inhibă ciclul celular în fazele G2/M prin micșorarea expresiei ciclinei B și inducerea p21 în modul independent de p53, fapt demonstrat de către studiile efectuate cu celule de cancer de prostată.
Claudina-2 este implicată în proliferarea neoplazică și expresată în celulele de adenocarcinom pulmonar uman. Expresia acestei proteine este reglată în stadiul de transcripție și post-translațional. Activitatea transcripțională a claudinei este micșorată prin inhibiția kinaz-kinazei activate de mitogen (MAPKK)/kinază reglată prin căile de semnal extracelular (ERK)/c-Fos și 3-kinaza-fosfatidilinozitol (PI3K)/Akt/NF-kB. CAPE micșorează expresia claudinei-2 prin două mecanisme diferite. CAPE micșorează concentrația p-NF-kB și o mărește pe cea a IkB (inhibitor al NF-kB). Inhibiția NF-kB ar putea fi implicată și în micșorarea concentrației mARN-ului claudinei-2.
Nemorosona (Nem), o benzofenonă poli-izoprenilată, este un fitocompus din propolisul brun cubanez (CBP) care conduce o proporție ridicată din celulele HepG2 de carcinom hepatocelular în faza G0/G1.
Extractul etanolic standardizat din propolis de tip plop provenit din Turcia induce blocarea ciclului celular în liniile de celule MCF7 (cancer mamar), HGC27 (carcinom gastric uman) și A549, prin promovarea blocării ciclului celular în tranziția G1/S și prin creșterea ratei de expresie a proteinelor din punctele de control ale ciclului celular. 3-O-metilquercetina, chrysina, acidul cafeic, CAPE, galangina și pinocembrina au fost principalele componente ale extractului. Studiile efectuate asupra celulelor neoplazice MCF7, HGC27 și A549 au arătat că propolisul blochează ciclul celular în faza G0/G1 prin activarea p21.
Se știe că intensitatea procesului de glicoliză este asociată cu o micșorare a activităților enzimelor glicolitice importante, care stimulează proliferarea. Propolisul din plop provenit din China micșorează semnificativ nivelul glicolizei în stadiul de acțiune a hexokinazei 2 (HK2), fosfofructokinazei (PFK), izozimei piruvat kinazei M2 din mușchi (PKM2) și lactat dehidrogenazei A (LDHA) în inflamația indusă cu LPS.
Microvecinătatea inflamatoare deține un rol important în carcinogeneză. TLR4 este membrul cel mai studiat al familiei receptorilor de tip toll, care participă la imunitatea înnăscută. În numeroase tipuri de cancere au fost observate expresii aberante ale TLR4. Acest receptor poate induce inflamație cronică în microvecinătatea tumorilor și determina stimularea proliferării și supresia apoptozei celulelor de cancer. Propolisul din China și CAPE inhibă proliferarea celulelor de cancer mamar în microvecinătatea inflamatoare prin inhibiția căii de semnalare a TLR4. Față de celulele de cancer esofagian activarea TLR4 stimulează proliferarea celulelor pe calea de semnalare TLR4-MyD88-TRAF6-NF-kB, iar inhibiția NF-kB determină inhibiția proliferării.
Vestitolul, un izoflavonoid bioactiv din propolisul roșu brazilian, downreglează α-tubulina, tubulina din microtubuli și genele histonei H3. α-Tubulina și tubulina din microtubuli deplasează cromozomi descendenți în diviziunea celulară înainte de mitoză. Distrugerea microtubulilor în mitoză poate, la rândul său, influența progresia ciclului la celulele de cancer.Histona H3 este localizată în nucleozom și este o unitate a cromatinei. Acestă structură menține condensarea ADN în celulă în cursul mitozei și este esențială pentru separarea corectă a cromatidelor surori și formarea celor două celule fiică.
Mecanismul acțiunii citotoxice a compușilor antitumorali este legat de apoptoză, de ciclul celular și de metastază.
Propolisul verde brazilian are activitate citotoxică împotriva celulelor AGP-01 de cancer gastric datorită artepillinei C și acidului p-cumaric. Propolisul roșu brazilian are efect citotoxic împotriva unor linii de celule de cancer de colon, de vezică (T24) și de prostată (PC-3). Extractele DMEM din propolis turcesc exercită efecte citotoxice asupra celulelor MDA-MB-231. Extractul etanolic din propolis turcesc a prezentat activitate citotoxică față de celule PC-3 de cancer de prostată rezistente la hormoni. Extractul etanolic din propolis egiptean a prezentat efecte citotoxice împotriva liniilor de celule de cancer HCT-116 (colon), MDA-MB-231, MCF-7 și HeLA (cervical). Activitatea citotoxică a extractului etanolic din propolis mexican a fost evaluată pe celule de glioame de șobolan C6 și linii de celule de cancer cervical uman (HeLa, SiHa și CaSki) și asupra celulelor C6 de glioame.
Influența propolisului și a componentelor sale asupra proliferării celulare
Propolisul și componentele sale au prezentat efect citotoxic dependent de timp și doză asupra carcinomului epidermoid laringian uman. Analogi ai CAPE inhibă dezvoltarea fibroblastelor submucosale orale și a dezvoltării celulelor de carcinom al celulelor scuamoase ale limbii. Quercetina din propolis are de asemenea proprietăți anticanceroase inhibând carcinogeneza orală indusă chimic la șobolani. CAPE a demonstrat activitate citotoxică împotriva celulelor tumorale AGS (adenocarcinom al celulelor stomacului), HCT116 și HT29 (adenocarcinom colorectal).
Influența propolisului și a componentelor sale asupra proceselor apoptotic și de autofagie din celulele de cancer
Apoptoza este un mecanism mecanism de supresare a unui focar neoplazic, indiferent de faza în care se găsește procesul, însă are și potențial oncogenic. A fost sugerată ca un program de sinucidere a celulei, în care aceasta se distruge pentru a menține homeostazia țesutului. Acest proces este recrutat prin trei căi diferite; calea extrinsecă, calea intrinsecă și calea dependentă de granzyme B. Dintre aceste căi, cea extrinsecă și cea intrinsecă sunt cele mai importante. Calea intrinsecă (mitocondrială) este declanșată de către diferiți stimuli precum distrugeri de ADN, retragerea citokinelor și stresul reticulului endoplasmic. Calea extrinsecă este declanșată de către o familie de receptori de moarte localizați pe membrana celulară.
Reglarea apoptozei de către propolis și componentele sale
Artepillina C, un derivat prenilat al acidului p-cumaric, este un compus fenolic din propolisul verde brazilian. Acest compus induce apoptoza, fapt revelat prin fragmentarea ADN-ului, și mărește caspaza-3 scindată și poli ADP-riboză polimeraza în celulele de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC) CWR22Rv1. Moartea celulară indusă în celulele de carcinom al celulelor scuamoase de către ArtC, cel puțin parțial, a fost rezultatul unei scăderi a concentrației de survivină. Survivina este un membru al inhibitorilor familiei apoptozei și este supraexpresată în cele mai multe tumori umane, dar nedetectabilă în țesuturile adultului normal.
CAPE are activitate proapoptotică prin calea caspază-3/7 și mărește apoptoza mediată de TRAIL (inductor al ligandului apoptozei legată de TNF) prin reglarea pozitivă a DR5 (receptorul 5 de moarte) mediată de CHOP (familia de factori de transcripție C/EBP). De aemenea CAPE afectează calea intrinsecă a apoptozei prin mărirea producerii de ROS și de asemenea scade expresiile inhibitorilor apoptozei ca transporterul asociat cu procesarea antigenului (cTAP-1), prin repetarea baculovirală IAP conținând proteina 3 (cIAP-2) și inhibitorul X legat a proteinei apoptozei (XIAP). CAPE induce apoptoza prin micșorarea concentrațiilor proteinelor implicate în carcinogeneză, inclusiv ale Akt, GSK3β, FOXO1, FOXO3α, NF-kB, Skp2 și ciclinei D1.
Chrysina din propolis prezintă activitate pro-apoptotică al cărei mecanism molecular este cunoscut. Ea inițiază apoptoza pe calea mitocondrială, prin pierderi ale potențialului de membrană (MMP) și creșterea producerii de ROS , a concentrațiilor citoplasmice de Ca2+, și a peroxidării lipidelor.
Chrysina induce producerea de ROS, ceea ce micșorează fosforilarea protein kinazei B și targetului rapamicinei (mTOR). Induce ER kinaza stresului reticulului endoplasmic (ER) prin activarea răspunsului proteinelor nepliate (UPR) precum kinaza ER de tip PRKR (PERK), factorului 2α de inițiere a translației eucariotice (eIF2α) și proteinei de 78kDa reglată de glucoză (GRP78); căile PI3K/Akt și MAPK sunt de asemenea implicate în apoptoza indusă de chrysină.
Galangina micșorează semnificativ apoptoza și autofagia în mod dependent de doză la șoarecii care poartă celule tumorale de melanom B16F1. În liniile de celule de cancer laringeal uman, galangina micșorează expresia proteinei Bcl-2 și poate efectua supresarea prin inhibiția căii de semnalare PI3K/AKT. De asemenea, galangina induce apoptoza celulară prin activarea protein kinazei activate de mitogen p38 (p38MAPK) și îmbunătățește apoptoza mediată de TRAIL.
Quercetina din propolis induce apoptoza și necroza prin micșorarea expresiei timidilat sintazei (TS), o enzimă importantă în faza S, în modul dependent de timp și concentrație. De asemenea induce apoptoza dependentă de caspaza-3.
Chrysina, acizii p-cumaric, cafeic și ferulic – polifenoli din propolis – induc apoptoza dependentă de PRODH/POX prin up-reglarea degradării prolinei mitocondriale și down-reglarea utilizării proteinei pentru biosinteza colagenului.
Artepillina C, baccharina și drupanina prezintă un puternic efect de inducere a apoptozei chiar în cazul celulelor de cancer de colon rezistente la medicamente. Baccharina și drupanina inhibă sinergic dezvoltarea prin activarea semnalării apoptotice interne și externe care micșorează expresia MAPK/Erk5 și a targetului ei de aval c-Myc în liniile celulare de cancer de colon.
A fost demonstrată activitatea pro-apoptotică a extractului etanolic din propolis (EEP). Acesta activează procesul apoptotic pe calea TRAIL, antigenul tumoral p53, activarea transcripțională a Bax și inhibiția căilor de semnalare a ERK1/2.
Proteina Bax activată de CAPE induce o modificare conformațională translocată către membrana mitocondrială externă și oligomere. CAPE mărește expresia PUMA ceea ce colocalizează Bax în liniile celulare de cancer oral uman.
Un anumit propolis provenit din munții Changbai din NE Chinei cauzează apoptoza celulelor de cancer gastric uman cu creșterea producerii de ROS și micșorarea potențialului mitocondrial de membrană. După tratament sunt up-reglate proteinele pro-apoptotice Bax și Bid, iar proteina anti-apoptotică Bcl-2 este downreglată. A fost observată punerea în libertate de citocrom c din mitocondrii către citoplasm precum și activarea caspazelor scindate (8, 9 și 3) și a PARP. După tratament cu CBMP este activată și proteina pro-apoptotică TP53.
Extractele din propolis roșu cubanez (CP) și propolis verde brazilian influențează influențează producerea de ROS și micșorează potențialul de membrană mitocondrial. Ele induc apoptoza prin activarea semnalărilor TP53, CASP3, BAX și p21și downreglarea BCL2, BCL-XL și PUMA.
Propolisul declanșează moartea celulelor de cancer de colon prin mărirea condensării ADN-ului ceea ce induce apoptoza.
Moartea prin autofagie a celulelor este considerată un tip de moarte celulară programată și interacționează strâns cu apoptoza. Sunt necesare LCL, LC3II și beclina 1 pentru eliminarea mediată prin autofagie a proteinelor cu viață lungă ubiquitinate nepliate. Forma precursoare a LC3 este modificată la LC3-1 și LC3-II și este localizată în citosol, iar LC3-II este asociată membranei și marchează formarea autofagozomului.
Artepillina C a demonstrat o activitate ridicată de inducere a autofagiei însoțind upreglarea LC3-II în celulele CRPC CWR22Rv1.
După tratarea celulelor de cancer laringian cu galangină, a fost observată prezența LC3-II indicând dezvoltarea procesului de autofagie. Prin acest mecanism, galangina stimulează procesul de autofagie și moartea celulară în carcinoamele laringeale umane.
Propolisul chinezesc și CAPE induc autofagia în celulele de cancer mamar. Extractul etanolic din propolis chinezesc și CAPE măresc expresia LC3-II și micșorează concentrația p62 inducând autofagia.


Propolis mielat – Melidava
Propolisul și componentele sale cu activitate anti-angiogenică
În procesul angiogenezei se formează noi vase de sânge din cele existente. Există 3 tipuri de angiogeneză; angiogeneza prin înmugurire, intuscepția, sau angiogeneza prin scindare, și angiogeneza prin buclare. Se consideră că echilibrul dintre stimularea și inhibiția formării de noi vase de sânge este modificat în focarele neoplazice datorită influenței predominante a factorilor pro-angiogenici.
Datele experimentale au arătat că propolisul și unele dintre componentele sale prezintă activitate anti-angiogenică împotriva celulelor neoplazice (Fig. 3).
Acidul cafeic poate acționa asupra angiogenezei prin micșorarea fosforilării JNK-1 (kinaze c-Jun N-terminale) prin micșorarea activării HIF-1α (factorul 1 inductibil prin hipoxie). Efectul acestor mecanisme asupra micșorării vascularizației induse de către VEGF (factorul de creștere endotelial vascular) are drept consecință supresarea dezvoltării tumorale. De asemenea, CA micșorează angiogeneza celulelor de hepatocarcinom prin blocarea semnalării STAT3 și supresarea MMP-2 și MMP-9 (metaloproteaze ale colagenului IV).
Propolisul și CAPE inhibă direct producerea de VEGF și a MMP-2 și MMP-9.
Se consideră că activitatea anti-angiogenică a propolisului produce downreglarea activității căilor de semnalare celulară mediată de kinaza Jun N-terminală, ERK1/2, NF-kB, Akt și PAK1. Propolisul este și o sursă de inhibitori ai PKA1 precum nympheolii A și C, frondozida A și artepillina C.


Tinctura de propolis – Melidava
Activitatea anti-angiogenică a propolisului și componentelor sale
Activitatea anti-metastatică a propolisului și componentelor sale
Metastaza este cel mai complex dintre procesele care determină formarea de tumori secundare localizate în țesuturi/organe îndepărtate de tumora primară. Tranziția epitelial-mezenchimal (EMT) deține un rol important în metastază.
Propolisul și componentele sale active (CA, CAPE, artepillina C, nemorosona) inhibă migrația și invazia celulelor în numeroase tipuri de cancer, inclusiv glioblastoma multiforme (U87MG), cancer de prostată (Du145, PC3), cancer mamar (MCF-7, MDA-MB-231), fibrosarcom (HT1080), osteosarcom (U2OS), cancer pulmonar (A549) și cancer colorectal (ht-29, LoVo).
Propolisul și componentele sale influențează activitatea căilor de semnalare importante din metastază. Un studiu efectuat pe un model cu șoareci de cancer mamar a arătat că propolisul poate inhiba progresia tumorală. Administrarea de propolis la șoareci supresează expresia proteinelor Wnt2 și FAK (kinaza de adeziune focală) în cancerul glandelor mamare indus cu DMBA (7,12-dimetilbenzantracen). Supraexpresia Wnt2 și a FAK apar în numeroase tipuri de cancer; ambele proteine au un rol important în promovarea dezvoltării și migrației celulelor de cancer.
Tratarea cu CAPE a celulelor MCF-7 și MBA-MB-231 reglează negativ expresia mortalinei la nivelele proteinei și transcripției. Mortalina este supraexpresată în celulele de cancer și promovează carcinogeneza și metastaza. Celulele tratate cu CAPE au fost caracterizate prin expresii micșorate ale vimentinei, MMP-2, MMP-9, β-cateninei, TGFβ și Wnt 3α, care sunt regulatori importanți ai migrației celulelor. Tseng et al. au demonstrat că CAPE supresează migrația și invazia celulelor PC-3 și DU145 de cancer de prostată și micșorează metastaza în xenogrefele PC-3 în modele pe șoareci.Tratamentul cu CAPE a celulelor de cancer de prostată induce ROR2 (receptorul 2 orfan de tipul receptorului tirozin kinazei) și expresia Wnt5a, care sunt implicate în calea de semnalare Wnt non canonică. CAPE a downreglat expresia unor proteine esențiale pentru EMT, precum NF-kB p65, MMP-9, Snail, β-catenina, și a micșorat fosforilarea IkB α.
Propolisul și componentele sale modulează capacitatea celulelor de cancer de a migra și invada pe căile de semnalare MAPK și PI3K/AKT. C-prenilflavonele, inclusiv propolina C, sunt compuși activi specifici propolisului provenit din regiunile Pacificului de Est precum Taiwan și Okinawa. Propolina C cauzează o inhibiție dependentă de doză a fosforilării ERK și AKT în linia celulară HCC827 de cancer pulmonar. După tratare cu propolină C, expresia E-cadherinei (marker celular de tip epitelial) a fost upreglată, iar expresiile vimentinei (marker celular de tip mezenchimal) și a Snail (inductor EMT) au fost downreglate în modul dependent de doze. Galangina este un flavonol din propolis; tratamentul cu galangină al celulelor umane de cancer laringeal (liniile celulare Tu212 și HEP-2) a produs o migrație și capacitate de invazie micșorate. De asemenea, galangina a cauzat downreglarea expresiei proteinelor Ras, Raf și PI3K și inhibiția fosforilării p38, AKT și NF-kB. CAPE represează carcinoamele nazofaringeale (liniile celulare TW01 și TW04) și invazia celulelor de cancer oral scuamos (linile celulare SAS și OECM-1) și EMT prin stimularea expresiei NDRG1 (liniile celulare N-myc reglate în aval 1). NDRG1 aparține unei famillii de gene N-myc reglate în aval (NDRG1-NDRG4). Această proteină este implicată în supresarea migrației și tranziției epitelial-mezenchimal prin reglarea concentrației proteinelor E-cadherinei, vimentinei, Snail, și Slug. Tratamentul cu CAPE al celulelor de cancer nazofaringeal și oral a mărit fosforilarea ERK, JNK și p38 în modul dependent de doză și timp. Utilizarea inhibitorilor MAPK a condus la inhibiția parțială a inducerii NDRG1 de către CAPE. CAPE a represat activitatea STAT3, a cărei supraexpresie și activare constitutivă sunt implicate în oncogeneza celulelor nazofaringeale.
Fraser et al. au arătat că CAPE poate regla invazia și migrația celulelor de cancer mamar (MDA-MB-231, MDA-MB-468), de colon (SW620) și pulmonar (H460) prin blocarea activității canalului de Na cu poartă de voltaj (VGSC). VGSC sunt supraexpresate în numeroase tipuri de cancer și promovează metastaza.
Neutrofilele polimorfonucleare (PMN) se infiltrează în stroma desmoplastică a adenocarcinoamelor ductale pancreatice. Acest proces poate crea o microvecinătate proinflamatoare și stimula avansarea cancerului. PMN conțin elastază neutrofilă umană (HNE) care induce dezvoltarea și migrația celulelor de carcinoame ductale pancreatice (PANC-1). CAPE a inhibat migrația celulelor PANC-1 indusă de HNE. Analiza in silico a arătat că CAPE se leagă direct de buzunarul de legare al HNE și inhibă activitatea acestei proteaze.
Macrofagii asociații tumorii (TAM) dețin un rol important în imunosupresare și carcinogeneză. Tratarea celulelor HepG2 (de carcinom hepatocelular) cu supernatantul celulelor THP-1 monocite umane ale macrofagilor de tip M2 sau co-cultivând ambele tipuri de celule, a stimulat migrația și invazia celulelor de cancer studiate. Tratamentele cu nemorosonă și/sau extract din propolis brun cubanez au micșorat migrația și invazia, atât în prezența cât și în absența mediului condiționat sau a macrofagilor de tip M2. Macrofagii de tip M2 tratați cu propolis cubanez și nemorosonă au fost caracterizați de concentrații mici ale mARN-ului factorilor proinflamatori, precum IL-8, IL10, CCL2 și VEGF. Tratamentul cu Nem și propolis cubanez a downreglat semnificativ activitatea MMP-9 care este pusă în libertate de macrofagii de tip M2. MMP-9 contribuie la infiltrația și invazivitatea celulelor de cancer.


Albina la propolis
Rolul propolisului și componentelor sale în reglarea căilor de semnalare importante pentru metastază
Utilizarea propolisului și a componentelor sale în terapia cancerelor
Substanțe naturale și derivații lor sunt folosite ca agenți chemoterapeutici, inclusiv vincristina, vinblastina și taxanii (paclitaxel și docetaxel) și pot proteja celulele sănătoase împotriva distrugerilor cauzate de chemoterapie și radioterapie, limitând efecte mai grave ale terapiilor împotriva cancerelor.
Motawi et al. au studiat modul în care tamoxifenul, CAPE și combinarea lor influențează dimensiunea tumorii, durata de supraviețuire și durata de viață a șoarecilor purtători de tumori Ehrlich. O combinare de tamoxifen și CAPE a mărit de două ori durata de viață a șoarecilor cu tumori în comparație cu cei tratați numai cu tamoxifen sau numai cu CAPE și a micșorat semnificativ mărimea și greutatea tumorilor în comparație cu grupul martor și animalele tratate numai cu tamoxifen.
Propolisul poate afecta eficiența chemoterapiei cu medicamente citotoxice. Sameni et al. au arătat pe un model cu șoareci de cancer colorectal că administrarea de extract din propolis iranian în combinație cu 5-fluorouracil (5-FU) micșorează semnificativ numărul de focare cripte aberante induse cu azoximetan în comparație cu 5-FU sau propolisul singulare. Propolisul combinat cu 5-FU a micșorat expresiile proteinelor Cox-2, iNOS și β-cateninei, care dețin un rol important în incidența și avansarea cancerului colorectal.
Propolisul poate avea un rol pozitiv în terapia fotodinamică (PTD), o formă de terapie avizată clinic care implică substanțe fotosensibilizante (de ex. protoporfirina IX) și o lumină care favorizează acumularea acestor substanțe în celulele de cancer. Extractul din propolis verde brazilian stimulează semnificativ acumularea intracelulară de protoporfirină IX (PpIX) în celulele A431 de carcinom epidermoid uman și mărește fototoxicitatea mediată de PpIX într-un model de xenogrefă.
Chemoterapia și radioterapia sunt tratamentele cele mai frecvent folosite pentru cancerele umane, iar ambele sunt însoțite de numeroase efecte secundare. Darvishi et al. au analizat efectele antioxidante și anti-inflamatoare ale propolisului într-un test clinic, dublu-orb, randomizat, efectuat pe pacienți cu cancer mamar tratați prin chemoterapie. La grupul de pacienți care au folosit propolis nu au fost observate creșteri ale stresului oxidativ, spre deosebire de cei din grupul placebo, nici creșteri de concentrații ale citokinelor pro-inflamatoare (TNF-α, IL-2) și a carbonililor proteici (biomarkeri ai stresului oxidativ). Propolisul a arătat de asemenea efecte radioprotectoare în cazul pacienților cu cancer mamar supuși radioterapiei. Pacienții cu cancer mamar supuși radioterapiei și suplementați cu propolis au prezentat o durată de supraviețuire mai lungă față de grupul martor.
Mucozita orală este un efect secundar important al chemo- și radioterapiei. Piredda et al. au arătat că propolisul este sigur și bine tolerat de către pacienții cu cancer mamar supuși chemoterapiei. Clătirea gurii cu extract uscat din propolis a micșorat eficient simptomele mucozitei orale la pacienții cu cancer mamar. Rezultate similare au fost obținute la pacienții care au primit chemoterapie pentru cancer al capului și gâtului.
Plurirezistența la medicamente (MDR) constituie o problemă în tratamentul cancerelor. MDR este mecanismul celular prin care celulele de cancer ale pacienților formează rezistență la medicamente de chemoterapie neînrudite. Doxorubicina (DOX) este un medicament folosit în tratamentul a numeroase tipuri de cancer (mamar, pulmonar, ovarian, de vezică, gastric și tiroidian). Propolisul a determinat inhibiția proliferării celulelor A549 de cancer pulmonar rezistente la DOX. Glicoproteina P (P-gp) este un transporter de membrană care efluxează medicamentele chemoterapeutice din celulele de cancer. Kebsa et al. au arătat că propolisul a inhibat pompa de eflux P-gp în modul dependent de doză și a mărit concentrația intracelulară de DOX. Quercetina, acidul ferulic și CAPE pot influența MDR al celulelor de cancer prin inhibiția expresiei P-gp. Componentele propolisului roșu (propolona B și propolonona A) exercită activități antiproliferative împotriva celulelor de glioame (U-251), de cancer mamar (MCF-7) și de cancer de prostată (PC-3). Propolona B și propolonona A inhibă proliferarea liniei de celule NCI-ADR/RES de cancer ovarian plurirezistente la medicamente. Frion-Herrera et al. au descoperit activitatea chemosensibilizantă a propolisului cubanez (CP) și a componentei sale nemorosona asupra celulelor de cancer de colon LoVo. Combinarea de DOX cu extracte din propolis sau Nem a micșorat viabilitatea celulelor LoVo WT și a celulelor rezistente la DOX. Toate tratamentele combinate au mărit producerea de ROS în comparație cu martorul și cu celulele LoVo de tip sălbatic și rezistente.
În general, propolisul este bine tolerat de către pacienți în testele clinice. Pacienții au apreciat faptul că folosesc o substanță naturală bine cunoscută, însă este necesară elaborarea de metode de standardizare și de recomandări de utilizare pentru diferite tipuri de propolis…


Propolis proprietati actiuni si utilizare
#Melidava #MelidavaRomania #maimultdecatsanatate #polen #polencrud #naturavie #alimentfunctional
O descoperire remarcabila pentru apicultura, nutritie si apiterapie, a constituit-o polenul crud.
Pana in urma cu cativa ani, in apiterapie se utiliza doar polenul uscat, cum era in mod obisnuit furnizat de apicultura.
In Martie 1992, Patrice Percie du Sert, inginer agricol si apicultor pasionat din Franta, era intr-o stare alterata de sanatate datorita muncii extenuante. Medicul i-a spus ca nu mai poate continua la fel ca pana atunci.
Cum albinele incepusera recoltarea polenului, atras de culorile placute si proaspete ale granulelor, s-a lasat purtat de dorinta de a-l gusta pentru prima oara direct din colector.
Cititi mai multe aici:
https://melidava.com/informatii-pentru-sanatate/pastura-cruda-polen-crud/polen-crud-aliment-functional-si-probiotic/