Melidava

O trecere in revista a proprietăților anticanceroase ale produselor apicole și mecanismele lor moleculare: o privire de ansamblu asupra cancerului pulmonar

Romanilor le plac concluziile, deci le dam de la incaput:

„Peptide de origine apicolă induc moartea apoptotică a celulelor în mai multe linii de celule  de cancer (renal, pulmonar, hepatic, de prostată, tiroidian și limfoid)”

Articolul:

A review of the anticancer properties of bee products and their molecular mechanisms: An overview on lung cancer

Alamri

Tropical Journal of Pharmaceutical Research, august 2021; 20(8); 1765-1774

Introducere

Cancerele sunt o morbiditate care se produce în principal datorită unei anormalități a ciclului celular care induce fie o proliferare celulară excesivă, o apoptoză incompletă, sau ambele. Conform OMS, cancerele sunt a doua cauză a deceselor în întreaga lume. Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer, cu frecvență și mortalitate echivalente cu cele ale altor malignanțe. Deși fumatul este cauza predominantă a cancerului pulmonar, urmat de mutațiile genetice, parametri precum comorbiditățile, factori de mediu și legați de stilul de viață sunt de asemenea implicați în patogeneza cancerului pulmonar. Dintre mutațiile genetice, gena p53 care induce instabilitate genetică, este prima genă implicată în carcinogeneza pulmonară. Alte cauze, precum anormalități ale retinoblastomului/p16 și inflamația pulmonară cronică, contribuie la apariția cancerului pulmonar.

………………………………

Am inserat aici un articol cu un caz real din propria exprienta:

https://melidava.com/informatii-pentru-sanatate/tratamente-naturiste/tumoare-bronho-pulmonara-dreapta-cancer-pulmonar-caz-clinic/

………………………………

Pacienții cu cancer în fază avansată au o durată de viață estimată de 5 ani în proporție de 4,7%, iar cei cu tumori de stadiul 1 îndepărtate chirurgical au o durată de viață de 5 ani în proporție de 70%. În ultimii 30 de ani a scăzut numărul deceselor din cauza cancerului pulmonar datorită îmbunătățirilor în abordarea tratamentului. Screeningul prin tomografie computerizată a fumătorilor determină diagnosticarea timpurie a cancerului pulmonar și tratarea în timp util, ceea ce micșorează mortalitatea. Datele International Early Lung Cancer Action Program arată că pacienții cu cancer pulmonar în stadiul 1, diagnosticat prin screening, au o durată de supraviețuire de peste 10 ani în proporție de 88%. Opțiunile terapeutice sunt intervenția chirurgicală, chemoterapia, radioterapia, imunoterapia și terapia hormonală, însă aceste opțiuni sunt ineficiente în stadiile avansate. Riscul de recurență și detectarea târzie determină prognoze proaste și o mortalitate de aprox. 10%. Chemoterapia este toxică pentru celulele învecinate întrucât poate produce modificări ale genelor sau ale histonelor, sau metilarea ADN-ului, producând rezistență față de unii agenți de chemoterapie.

Managementul cancerului pulomonar și terapiile uzuale

În pofida progreselor din oncologie, rezultatele clinice în cancerul pulmonar rămân inadecvate, în principal datorită diagnosticării târzii, vârstei pacienților, afecțiunilor preexistente și opțiunilor limitate de tratament. Terapia cancerului pulmonar trebuie stabilită pe baza stadiului avansat al cancerului, situației clinice și funcționale, comorbidităților, situației nutriționale și a funcțiilor cognitive. Vârsta nu constituie un factor de influențare pentru începerea tratamentului. Intervenția chirurgicală este tratamentul preferat în stadiul inițial al cancerului pulmonar al celulelor non mici (NSCLC). Pacienții în vârstă care nu pot fi supuși intervenției chirurgicale trebuie tratați prin radioterapie. Chemoterapia cu un agent singular s-a dovedit a fi benefică pentru persoanele în vârstă cu NSCLCL în stadiu avansat, cu stare bună de sănătate, datorită toxicității sale scăzute și unui estimat bun al supraviețuirii. Polichemoterapia este terapia de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar al celulelor mici (SCLC) care necesită iradierea profilactică a creierului, însă toxicitatea sa pare a fi mai mare decât beneficiile terapeutice. Un număr important de medicații folosite ca agenți chemoterapeutici își pot pierde eficiența dacă pacientul formează rezistență la medicamente. Aceste medicamente dețin potențialul de a mări semnificativ supraviețuirea pacienților cu cancere, dar măresc semnificativ probabilitatea producerii de complicații și de efecte adverse asociate terapiei. Pentru a reduce la minimum numărul de decese produse de cancerul pulmonar trebuie folosit un tratament cu eficiență mărită și efecte secundare minore. Au fost efectuate diferite studii pentru a folosi compuși naturali care funcționează ca agenți suplementari anticancer, inclusiv propolisul, mierea și veninul de albine. …

Produse apicole

Încă din antichitate se foloseau în medicină produse apicole. Astfel, polenul de albine (BP) îmbunătățea energia și rezistența. Propolisul era benefic în refacerea sănătății iar lăptișorul de matcă (RJ) îmbunătățea sistemul imun și mărea energia. Mierea era folosită în principal ca îndulcitor, dar și ca agent antiseptic în tratarea rănilor și durerilor în gât. Standardizarea terapeutică a acestor produse este împiedicată de variațiile mari ale proprietăților chimice determinate de originea botanică, deși unele componente au fost izolate și caracterizate farmacologic. Principalele componente bioactive din miere sunt fenolii, metilglioxalul, MRJP și oligozaharidele. Jelleinele antimicrobiene, royalisina, MRJP, și derivații acidului hidroxidecanoic din RJ, precum și acidul 10-hidroxi-2-decenoic (10-HDA) au proprietăți antimicrobiene, anti-inflamatoare, imunomodulatoare, neuromodulatoare, de prevenire a sindromului metabolic și anti-aging. Propolisul conține CAPE și artepillina C, antivirale, imunomodulatoare și anti-inflamatoare. BV conține peptidele otrăvitoare melittina – care induce durere, apamina – care blochează canalele de K și fosfolipaza A2 care determină reacții alergice.

Miere

Mierea conține peste 200 componente dintre care 75% monozaharide, 10-15% dizaharide, apă, enzime, vitamine (B6, riboflavină, niacină și tiamină), săruri minerale, compuși fenolici (flavonoizi și acizi fenolici) și componente volatile. A fost folosită în alimentație și medicină. ROS și inflamația dețin un rol important în carcinogeneză, iar compușii fenolici din miere au proprietăți anti-inflamatoare și antioxidante, însă compoziția lor diferă în funcție de originea florală a mierii. Mierea prezintă proprietăți antibacteriene și efecte de reglare a concentrației sanguine de glucoză, efecte de vindecare a rănilor și arsurilor.

Propolis

Propolisul este un produs de tip rezinic, o substanță pliabilă și compactă, produsă de albine prin combinarea cerii cu salivă și cu materiale colectate din mugurii arborilor, fluxurile de sevă și alte componente din plante. În formă brută el conține peste 300 componente dintre care majoritatea sunt triterpene (50%), ceruri (25-30%) și mono- și sescviterpene volatile (8-12%). Are miros de fenoli și rășină. Compușii fenolici pinocembrină, pinobanksină și crysină au proprietăți antioxidante și de captare a radicalilor liberi. Componentele volatile ale propolisului precum β-eudesmolul din propolisul provenit din Bulgaria, δ-cadinenul, α-pinenul și trans-terpineolul din propolisul grecesc, terpineolul, spatulenolul și ledolul din cel provenit din Insulele Canare, insularul, farnesolul, dihidroeudesmolul și guaiolul au proprietăți antibacteriene. Propolisul conține agenți antifungici împotriva C. albicans, C. parapsilopsis, C. tropicalis și C. glabrata; α-pinen, β-pinen, δ-cadinen, compuși volatili din propolisul brazilian, precum și compușii volatili din propolisul turcesc – alcoolii fenil, etil și benzil, împreună cu decanalul – determină aceste proprietăți. Prezintă și potențial antiviral; un unguent conținând propolis canadian a fost superior Acyclovirului în testele clinice împotriva herpes simplex genital. Propolisul poate modula răspunsurile imune, ceea ce explică proprietățile sale antimicrobiene și antivirale. CAPE este al doilea component anti-inflamator al propolisului care poate regla calea de semnalare NF-kB și modulează calea de semnalare ERK MAPK din celulele T și mastocite, controlând calea de semnalare PI3K/Akt în diferite linii de celule umane.

Venin de albine

Veninul de albine (BV) denumit și apitoxină, este o substanță generată în abdomenul albinelor de către cavitatea glandei de venin. Este injectat printr-un ac și produce inflamație locală, efecte anticoagulante și stimularea răspunsurilor imune. Este compus din mai multe peptide policationice amfipatice, dintre care melittina și fosfolipaza A2, și compuși cu greutăți moleculare mici care includ amine bioactive – histamină și catecholamine. Încă din antichitate a fost folosit în acupunctură și apiterapie, în tratamentul durerilor cronice, inflamațiilor, bolii lui Parkinson și imunoterapie, având proprietăți anticanceroase, antimutagenice, antinociceptive și radioprotectoare. Datorită interacțiunii sale cu membrane biologice și proprietăților antimicrobiene, a fost studiat efectul melittinei asupra patogenilor umani precum S. aureus rezistent la methicilină și asupra patogenilor plantelor. Au fost studiate proprietățile sale anticanceroase stabilind mecanismele moleculare implicate. În pofida proprietăților sale terapeutice, injectarea de melittină produce reacții adverse precum hemoliză și distrugeri hepatice.

Produse apicole și cancerele

Chemo- și radioterapiile distrug celulele de cancer însă adeseori în acest proces și pe cele sănătoase, producând efecte adverse care pot debilita pacienții. Produsele de origine naturală sunt agenți mai puțin activi dar cu mult mai siguri. De cele mai multe ori ele nu acționează direct ci stimulează sistemul imun, bazându-se pe diferențierea imunologică naturală dintre celulele sănătoase și cele infectate sau transformate. Produsele apicole, incluzând materiale ca atare, extracte brute, sau componente purificate au fost folosite încă din antichitate pentru a combate deficiențe legate de sistemul imun și tumorile. Peptide de origine apicolă induc moartea apoptotică a celulelor în mai multe linii de celule  de cancer (renal, pulmonar, hepatic, de prostată, tiroidian și limfoid).

Mecanisme moleculare implicate în efectele anticanceroase ale mierii

Mierea induce efecte anticanceroase prin blocarea ciclului celular, stimularea căilor mitocondriale, activarea permeabilizării membranelor mitocondiale exterioare (MOMP), activarea apoptozei, modularea stresului oxidativ, ameliorarea inflamației, modularea semnalului insulinei și inhibiția angiogenezei.

Mierea își exercită efectele prin inhibiția dezvoltării la nivelul ciclului celular, observată în faza sub-G1 a liniei de celule neoplazice de vezică și în faza G0/G1 a celulelor de carcinom al celulelor non-mici NCI-H460. Mierea activează calea mitocondrială a apoptozei determinând punerea în libertate de citocrom C. Flavonoizii din miere activează calea mitocondrială a apoptozei. Tratarea cu miere a celulelor neoplazice declanșează moartea apoptotică prin activarea caspazelor -3, -7 și -9. Mierea amplifică apoptoza indusă de tamoxifen prin activarea caspazelor -3, -7, -8 și -9. Au fost demonstrate efecte ale mierii asupra enzimelor, genelor și factorilor de transcripție legate de apoptoză. Tratarea liniilor celulare neoplazice colorectale HCT-15 și HT-29 cu miere a indus downreglarea expresiei PARP, o enzimă implicată în apoptoză și refacerea ADN-ului. Inhibiția indusă de miere a activității PARP a blocat refacerea ADN-ului producând creșterea citotoxicității în celulele de cancer. Mierea a declanșat sau activat expresiile caspazei-3, Bax și p53 și a downreglat expresia Bcl-2. A fost demonstrat că mierea exercită activități antimutagenice prin inhibiția procesului de refacere a ADN-ului predispus la erori. La șobolanii carcinogenici prin inducere cu dietil nitrozamină (DEN) tratamentul cu miere produce efecte antineoplazice datorită refacerii expresiei p53. Efectul apoptotic al mierii este mediat prin activarea caspazelor -9 și -3, și downreglarea expresiei Bcl-2. Mierea poate preveni dezvoltarea cancerelor prin reglarea stresului oxidativ prin inducere sau prin stimulare. Efectele anticancer ale mierii exercitate prin antioxidanți sau pro-oxidanți sunt dependente în întregime de nivelul stresului oxidativ din celulele de cancer. Dacă supraviețuirea celulelor de cancer este dependentă de concentrații mici de ROS și stres oxidativ, mierea acționează ca pro-oxidant mărind ROS și stresul oxidativ. Inflamația este un factor important în patofiziologia a numeroase malignanțe/cancere. Cele două componente importante ale căii inflamatoare activate în cancere sunt MAPK și NF-kB. Activarea MAPK și/sau NF-kB stimulează sinteza proteinelor și genelor inflamatoare precum COX-2, CRP, LOX-2 și a mediatorilor sau citokinelor pro-inflamatoare precum IL-1, IL-6 și TNF-α. Aceste căi și mediatori pro-inflamatori dețin roluri semnificative în angiogeneza din cancere și patogeneza inflamației. Terapia cu miere micșorează expresiile MAPK și NF-kB în celulele HIT-T15. Chrysina din miere induce apoptoza în celulele de melanom B16-F1 și A375 prin modularea MAPK și stimulează apoptoza mediată de TRAIL în liniile de celule neoplazice. Concentrațiile mari de serină fosforilată în MAPK, NF-kB și substratul 1 al receptorului insulinei (IRS-1) au fost caracterizate prin apariția rezistenței la insulină și micșorarea expresiei Akt și a conținutului de insulină. Terapia cu miere a mărit expresia Akt și a micșorat expresiile IRS-1 fosforilat, MAPK și NF-kB, deci mierea modulează semnalarea insulinei, ceea ce ar putea contribui la efectul său anticancer. În celulele de cancer mierea previne angiogeneza. Impactul anti-angiogenic al mierii asupra celulelor de cancer (linia de celule HePG2 de hepatom) este dovedită prin faptul că ea a micșorat viabilitatea, metastaza și activitățile gelatinazei și proteazei în celulele de cancer. CAPE, chrysina și alte componente citotoxice ale mierii exercită efecte anti-angiogenice și anticanceroase.

Produse apicole și cancerul pulmonar

BV prezintă efecte farmacologice unice datorită compoziției sale proteice complexe, care include enzime și peptide. Melittina (50% din totalul componentelor BV) prezintă efecte antitumorale. Mohamed et al. au studiat efectele BV din Egipt și Georgia asupra liniei celulare MCF-7 de cancer mamar și A549 de cancer pulmonar. Rezultatele au arătat că BV din Egipt a produs cea mai mare toxicitate față de aceste linii de celule. Studiul a arătat și efectul inhibitor al BV din Egipt și al propolisului asupra proliferării celulelor după 24 de ore de terapie, când produce modificări morfologice.  După 24 de ore de la injectarea BV au fost studiate nivelurile de expresie ale genei proapoptotice p53 și ale genei antiapoptotice Bcl-2 pentru ambele linii de celule, studii care au arătat proprietățile anticanceroase ale BV și propolisului bazate pe up- și downreglarea genelor.

A fost efectuat un studiu asupra efectului propolisului asupra dezvoltării și apoptozei celulelor A549 de adenocarcinom pulmonar uman și mecanismul său de acțiune. Celulele au fost incubate cu propolis timp de 72 de ore și au fost efectuate teste cu bromură de 3-/4,5-dimetiltiazol-2-il/-2,5-difeniltetrazoliu și lactat dehidrogenază, analizând viabilitatea celulelor și concentrațiile inhibitoare (IC). Propolisul a produs efecte antiproliferative și citotoxice asupra celulelor A549 în modul dependent de doze și timpi, dar nu a inhibat dezvoltarea celulelor Vero normale. După 48 de ore s-a observat creșterea apoptozei celulelor A549 tratate cu propolis în comparație cu martorul. Propolisul a indus supra-expresiile genelor pro-apoptotice Bax și Noxa, producând scăderea potențialului de membrană mitocondrial și scăderea expresiei genei anti-apoptotice Bcl-XL, în timp ce nivelurile de expresie ale genelor p53, caspazei-3 și Bax au rămas nemodificate, cu excepția p21 a cărui expresie a crescut. Propolisul a indus apoptoză independentă de caspaze printr-o cale mitocondrială independentă de p53, producând blocarea ciclului celular prin upreglarea p21.

Mecanisme moleculare ale efectelor anticanceroase ale produselor apicole asupra liniilor celulare de cancer pulmonar

A fost efectuat un studiu asupra citotoxicității extractului etanolic din propolis (EEP) provenit din Turcia asupra celulelor A549 de cancer pulmonar uman și a mecanismului implicat. Rezultatele testului MTT au arătat citotoxicitatea EEP asupra celulelor A549. EEP a produs o toxicitate selectivă asupra acestor celule în comparație cu fibroblastele normale, blocând ciclul celular în faza G1, a mărit stresul în reticulul endoplasmic, activitatea caspazică și apoptoza, și a micșorat potențialul de membrană mitocondrial. Rezultatele au arătat potențialul propolisului provenit din Turcia de a bloca proliferarea celulelor de cancer și potențialul său în obținerea de medicamente anticanceroase noi.

Un studiu asupra efectului antiproliferativ al unui extract etanolic din propolis algerian asupra liniei A549 de adenocarcinom pulmonar uman efectuat pe șobolani Wistar albinoși a demonstrat potențialul său chemopreventiv împotriva carcinogenezei pulmonare induse cu α-piren, folosind testul MTT și adeziunea celulară. O doză intraperitoneală singulară de benzopiren (200mg/kg) a fost injectată șobolanilor împreună cu 25mg/kg propolis timp de 5 zile înainte de inducerea experimentală a cancerelor, măsurând greutatea corporală, peroxidarea lipidică, enzimele marker și antioxidanții enzimatici și non-enzimatici înainte de tratament. Evaluarea pretratamentului a indicat creșteri ale antioxidanților enzimatici și non-enzimatici și scăderea peroxidării lipidelor.

Propolis mielat – Melidava

A fost efectuat un studiu de evaluare a potențialului antiproliferativ al mierii de salcâm cu celule NCI-H460 și mecanismul molecular asociat, folosind determinări de ciclu celular, viabilitate a celulelor, citokine, ioni de Ca și expresii ale genelor. Mierea de salcâm a inhibat în funcție de doze diviziunea celulară aberantă, a blocat ciclul celular în faza G0/G1, a activat citokinele, a pus în libertate ioni de Ca și a micșorat expresiile p53 și Bcl-2. Acest efect antiproliferativ a fost atribuit blocării ciclului celular, stimulării citokinelor, punerii în  libertate de ioni de Ca și downreglării genelor Bcl-2 și p53.

Tinctura de propolis – Melidava

A fost efectuat un studiu asupra efectului citotoxic ale mierii Kelulut (Trigona itama), o miere din Malaezia, ca agent anticancer prin inducerea apoptozei și blocarea ciclului celular asupra unei linii celulare epiteliale de adenocarcinom pulmonar uman (A549). Celulele au fost expuse consecutiv la diferite concentrații de miere Kelulut timp de 24, 48 și 72 de ore. Citotoxicitatea și viabilitatea celulelor au fost determinate prin testul de excludere a trypan blue (TBEA) și citometrie de flux. Mierea Kelulut a produs un efect citotoxic maxim la 72 de ore și concentrație de 20%, cu inhibiție de 100%. Conținutul de apă al mierii a fost de 14,3 ± 0,8%, pH-ul 3,17 ± 0,02, iar conductivitatea electrică de 0,47 ± 0,55mS/cm, la conținuturi de prolină de 19,1 și 20,2mg/kg.

Chen et al. au efectuat un studiu asupra efectului antitumoral al melittinei, arătând că factorul de dezvoltare epidermală a influențat inhibiția invaziei și migrației celulelor de cancer pulmonar al celulelor non-mici. Injectarea subcutanată de 1mg/kg melittină a produs supresarea cu 27% a celulelor de cancer, iar doza de 10mg/kg o supresare cu 61%. Melittina a supresat și expresiile proteinelor VEGF și a factorului 1α inductibil prin hipoxie, deci efectul anti-cancer al melittinei este legat de efectul său anti-angiogenic.

Mierea este folosită de mult timp în scopuri nutriționale și tratamentul topic al rănilor, fără efecte adverse la majoritatea varietăților cunoscute. Au fost comunicate efecte gastrointestinale și hepatită după ingerarea de miere de Rhododendron (miere nebună), dar astfel de incidente sunt rare. …