Melidava

Laptisor de matca: proprietati benefice si efecte sinergice cu medicamentele chimioterapeutice, cu accent deosebit în strategiile anticancer

Royal jelly: beneficial properties and synergistic effects with chemotherapeutic drugs with particular emphasis in anticancer strategies

Salama, Q. Shou, A. A. Abd El-Wahed, N. Elias, J. Xiao, A. Swillam, M. Umair, Z. Guo, M. Daglia, K. Wang, S. A. M.L Khalifa, U. R. El-Seedi

Nutrients 2022, 14, 4166 https//doi.org/10.3390/nu14194166

Concluzii

Acest review prezintă date actualizate și detaliate asupra activității anti-canceroase a RJ – laptisor de matca. Datele colectate au arătat proprietăți semnificative de protecție ale RJ împotriva unor tipuri diferite de cancere, efecte atribuite comonentelor sale active. Au fost în plus arătate interacțiunile sinergice ale RJ cu chemoterapiile folosite frecvent în tratamentul cancerelor, fie prin efecte de inhibiție ale efectelor adverse ale medicamentelor, fie prin amplificarea potențialului anti-canceros al medicamentelor.

Introducere

RJ este unul dintre produsele apicole care a atras relativ recent atenția. RJ este o secreție glandulară hipofaringeală și mandibulară a albinelor doică. Este cunoscut drept un ”superaliment” întrucât constituie sursa primară de nutriție pentru tinerele larve de albine lucrătoare în primele trei zile și pentru întreaga viață a albinei regină. RJ este produs de către glandele mandibulară și hipofaringeală, deși numai glanda hipofaringeală este implicată în sinteza proteinelor. Glanda mandibulară este o pereche de saci care se găsesc numai la albinele lucrătoare și la regină. Pe de altă parte, glanda hipofaringeală este o pereche de organe alungite, cu tuberculi, situate în zona frontală a albinelor lucrătoare. RJ este parțial solubil în apă și acid, cu consistență gelatinoasă. Conține apă, proteine, și carbohidrați drept componente principale, iar componentele prezente în cantități mai mici sunt săruri minerale, aminoacizi, vitamine, enzime și hormoni. Peptidele bioactive constituie cea mai mare parte a componentelor active ale RJ și determină majoritatea acțiunilor terapeutice ale RJ. RJ proaspăt a fost mult timp folosit ca remediu alternativ și amplificator natural de energie. A fost folosit în medicina convențională, în special în Asia și Egiptul Antic. În ultimii ani a crescut mult interesul în industria alimentară și a produselor naturale, subliniind importanța RJ și a proprietăților sale farmacologice și terapeutice unice. Au fost demonstrate recent proprietăți farmacologice – anti-canceroase, antioxidante, antimicrobiene, anti-aging și anti-inflamatoare – care îl fac un supliment alimentar cu proprietăți funcționale în stimularea sănătății. Este folosit și în preparate farmaceutice precum și ca agent cosmetic industrial.

Aceste proprietăți unice ale RJ, în afară de faptul că prezintă o toxicitate minimă în comparație cu alte produse apicole, îl fac alegerea optimă pentru combinarea cu medicamente anti-canceroase. Cancerul este o boală care s-a răspândit în întreaga lume și este considerat o cauză importantă a deceselor. Este produs prin mutații anormale ale ADN-ului celular, ceea ce produce dezechilibre și dispersări necontrolate încă înainte de a distruge organele principale ale organismului gazdă. Conform OMS, pe an se înregistrează 27 milioane cazuri de cancer și 17,1 milioane de decese din cauza acestora. Pentru generațiile viitoare, complicațiile chemoterapiei și polirezistența la medicamente vor constitui amenințări redutabile. Ratele de răspuns la chemoterapeuticele existente accesibile sunt în continuă scădere. Această scădere afectează actualele protocoale de tratament. Din aceste motive pentru a face față cancerelor sunt necesare terapii complementare sinergice și/sau suplemente nutriționale. Studii recente au susținut efectul anticanceros al RJ în combinație cu alte medicamente anticanceroase. Poate fi folosit singular, ca entitate anti-proliferativă care ajută la supresarea diviziunii celulelor canceroase. Similar, prezintă interacțiuni sinergice  cu alte medicamente anti-canceroase atunci când este folosit în combinații cu acestea. Aceste sinergisme dintre RJ și medicațiile anti-canceroase pot amplifica eficiența terapeutică a medicamentului și îmbunătăți parametrii farmacodinamici. Mai mult, poate demonstra proprietăți de protecție împotriva toxicităților agenților anti-canceroși de sinteză.

Efectul sinergic al RJ are mai multe mecanisme de acțiune depinzând medicamentul implicat. Unele dintre aceste mecanisme de acțiune au fost observate în cazul unor medicamente accesibile comercial precum ciclofosfamida, 5-fluorouracilul (5-FU), timochinona, cisplatina, temozolomida, interferonul-α (HuIFN-αN3) și GE132 plus (un suplement nutrițional). RJ poate micșora genotoxicitatea și distrugerile de ADN atunci când este folosit împreună cu ciclofosfamida, sau chiar micșora viabilitatea celulelor și IC₅₀ cu 5-fluorouracil, și poate accelera intrarea celulelor în ciclul apoptotic cu timochinonă sau cisplatină. Efectul sinergic este extins până la micșorarea proliferării celulare atunci când este combinat cu GE132, HuIFN-αN3 și temozolomidă, mărind eficiența acestor medicamente.

O principală provocare este găsirea unei cure a cancerului cu minime efecte adverse. Chemo- și radioterapiile sistemice tradiționale pot cauza efecte secundare nocive inclusiv toxicitate pentru măduva osoasă, cistită hemoragică, efecte secundare gastro-intestinale, grețuri, vomismente, diaree și pierderea părului. Aceste efecte secundare pot fi la fel de distructive ca însăși cancerul și pot face viața pacientului greu de suportat. Mai mult, adăugând alte medicamente pentru a ameliora efectele secundare ale medicamentelor anticanceroase se pot declanșa alte riscuri pentru sănătate. Se poate produce polifarmacie cu interacțiuni așteptate și neașteptate între medicamente, ceea ce expune pacientul la riscuri suplimentare. Pentru a minimiza efectele secundare nedorite au fost introduse produse naturale care prezintă efecte sinergice ce diminuează aceste efecte secundare, îmbunătățesc eficiența medicamentelor și mențin calitatea vieții pacienților cu cancere.

În acest material ne vom ocupa de interacțiunile sinergice dintre RJ și medicamentele anti-canceroase frecvent utilizate ca parte a proiectelor privind apicultura și produsele apicole. ..

Metode de investigare

A fost efectuată o cercetare de literatură până în iulie 2022 folosind bazele de date Scifinder, PubMed, Scopus, Google Scholar, Science Direct și Web of Science. Cuvintele cheie folosite au fost ”Royal Jelly”, ”anticancer drugs”, și ”sinergic”. Au fost considerate numai materialele scrise în limba engleză și au fost excluse articolele care au investigat activitățile RJ sau ale componentelor sale fără co-administrare de medicamente convenționale. Au fost astfel identificate 72 de articole incluzând principalele rezultate și căile de interacțiune, cu prezentări succinte ale metodelor de determinare folosite.

Efectele anti-canceroase ale lăptișorului de matcă

Unele  produse apicole au un impact pozitiv asupra blocării formării cancerelor. A fost investigată activitatea antiproliferativă a RJ ceea ce a revelat proprietăți antineoplazice potențiale prin inhibiția tumorigenezei, a proliferării celulelor canceroase și/sau metastazei, prin inhibiția angiogenezei induse tumoral și/sau activarea funcției imune.

De ex. RJ a prezentat o micșorare semnificativă a masei tumorale și a concentrațiilor serice de IL-4, IL-10 și a citokinelor puse în libertate de către celulele helper de tip 2 (Th2) precum și o mărire semnificativă a concentrațiilor de citokine IL-2 produse de către celulele T helper de tip 1 (Th1), IFN-α, SOD și a echipamentului antioxidant total într-o tumoră mamară indusă. Creșterea concentrației IFN-α a arătat rolul RJ în imunomodulare. Mărirea punerii în libertate de markeri antioxidanți în ficat și rinichi a fost un alt indicator al activităților antioxidante și imunomodulatoare ale RJ, asociate cu supresarea dezvoltării tumorale în modele cu animale.

A fost de asemenea comunicat că proteinele din RJ împiedică creșterea în liniile de celule de cancer mamar uman indus de bisfenol A (BPA) prin inhibiția căilor de semnalare ale proliferării celulare induse de E2 și nu inhibiția E2 legate de ER. BPA este o substanță de tip estrogen folosită în produse comerciale precum materialele plastice din policarbonat și rășinile sintetice care se aplică pentru a acoperi interiorul cutiilor de băuturi și se folosec pentru a produce ambalaje pentru produse alimentare  și chituri dentare. BPA are activitate estrogenică și se leagă la receptorii de estrogen, stimulând proliferarea celulelor MCF-7 de cancer mamar uman prin activarea căii de semnalare protein kinază/fosfoinozitidă 3 care este indusă de receptorul de estrogen/receptorul 2 al factorului de dezvoltare epidermală (HER2)/mitogen. RJ brut oprește distrugerile produse de bisfenol, ceea ce constituie un factor de predispoziție și o agresiune care induce creșterea celulelor de cancer mamar uman.

Recent, s-a demonstrat că inflamația are un rol semnificativ în diferite etape ale dezvoltării celulelor de cancer. TNF-α, un mediator inflamator, promovează proliferarea celulelor de cancer și transformarea malignă prin reglarea altor molecule. Într-u model de carcinom al celulei renale (RCC) concentrația TNF-α a fost corelată cu riscul de incidență al cancerului, modul de creștere, invazia și metastaza. Suplementarea cu RJ a micșorat concentrațiile de TNF-α și TGF-β, micșorând astfel sindromul paraneoplazic la pacienții cu RCC. Supresarea observată a invazivității malignante și micșorarea greutății tumorii pot fi atribuite prezenței 10-HDA, un acid gras important din conținutul lipidic al RJ. În comparație cu alte produse apicole acest acid gras se găsește exclusiv în RJ la concentrații relativ mari

Componente antitumorale in laptisor de matca – RJ: hesperetină, naringenină, izosakuranetină, chrysină, acacetină, luteolină, cumestrol, apigenină, 10-HDA, genisteină, formonoocetină

Un produs din RJ, fracțiunea RJP30 (fracția proteică din RJ) a fost distructiv pentru celulele de carcinom cervicouterin uman HeLa. Efectul antiproliferativ al RJ împotriva celulelor de carcinom pulmonar Lewis și de adenocarcinom colorectal poate fi legat de efectele 10-HDA, care limitează inițierea leucemiei transplantabile la șoareci AKR și diferite linii de tumori ascitice la șoareci și prezintă un efect neurotrofic asupra celulelor neuronale murinice. 10-HDA prezintă un efect similar cu HADACI (inhibitorii dezacetilazei histonelor), un medicament anti-inflamator care promovează downreglarea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și fosforilarea protein kinazei B (AKT). Se știe că anumite cancere umane pot fi induse de către carcinogenii arilaminici.  Printre căile metabolice cunoscute de activare a carcinogenezei arilaminice este N-acetilarea, cu rol important în metabolismul arilaminic. RJ interferă cu activarea carcinogenilor arilaminici prin N-acetilare în prezență de N-acetiltransferază (NAT) și acetil-CoA, excluzând metabolismul 2-aminofluorenului (2-AF) în linia de celule tumorale hepatice umane și micșorând 2-AF în celulele J5.

Punerea în libertate a citokinelor pro-inflamatoare TNF-α, IL-1β și IL-8 este inhibată de 10-HDA în modele in vitro, explicând efectul său evident în  inhibiția dezvoltării tumorale și probabil inducând un impact anti-proliferativ observat în alte tipuri de cancer.

Producerea de IL-6 și activarea NF-kB induse de către lipopolizaharide (LPS) fie prin MyD88 sau receptorul Toll/IL-1 care conține inductorul de adaptare IFN-b (TRIF) ce determină upreglarea din linia celulară de macrofagi murinici RAW264, au fost inhibate de către 10-HAD. În plus, expresia IkB-ζ și producerea de gene legată de IkB-ζ indusă de LPS a fost inhibată specific de către 10-HDA. A fost demonstrat că expresia SOD extracelular pusă în libertate de celulele THP-1 de leucemie este promovată prin inhibiția activității histonă dezacetilazei atât de către 10-HDA și promovarea esterului etilic al acidului 4-hidroperoxi-2-decenoic. S-a comunicat că stimularea maturării celulei dendritice derivate din monocite umane, care amplifică activitatea lor de polarizare a Th1, sugerând reîntărirea proprietăților anticanceroase.

10-HDA și proteina interferonului α uman (HuIFN-αN3) au un răspuns antitumoral similar iar combinarea lor micșorează concentrația glutationei și amplifică nivelul peroxidării lipidice prin malondialdehidă în celulele CaCo-2. Fracțiunile lipofile din RJ au un efect antineoplazic evident datorită regresului dezvoltării neuroblastomului uman. Compoziției bogată a RJ i se atribuie eficiența sa împotriva creșterii, proliferării, diferențierii și migrației celulelor canceroase.

Proprietățile anticanceroase ale RJ sunt atribuite unor diferite tipuri de fitochimice dintre care flavonoizii (hesperetină, naringenină, izosakuranetină, chrysină, acacetină, luteolină, apiigenină și glicozidele sale, kaempferol și glicozidele izorhamnetinei, cumestrol, genisteină și formonetină. RJ mai conține o proteină de 57 kDa care stimulează expresia genelor hepatocitelor și prelungește proliferarea lor, și stimulează producerea de albumine. O astfel de proteină are un efect de citoprotecție asupra hepatocitelor și promovează regenerarea ficatului. Oligomerul MRJP 1 (proteina majoră 1 din RJ) este un heterocomplex compus din 5 monomeri MRJP 1 reuniți cu apimisină prin legături non-covalente. S-a demonstrat că MRJP 1 promovează proliferarea celulelor pentru o linie celulară limfoidă derivată din leucemia T umană.

Interacțiune cu medicamente anticanceroase

Cancerele sunt boli grave și letale, ce cauzează morbiditate și mortalitate ridicate în întreaga lume. Pe baza datelor GLOBOCAN publicate în 2020 s-a aproximat că peste 19 milioane de noi pacienți cu 36 tipuri de cancere vor fi comunicați din 185 de țări. Îngrijorătoare este și predicția  unei medii de 33 milioane de cazuri noi pentru anul 2040, conform OMS. Nogales et al. au sugerat soluții farmacologice sinergice și reorientări de medicamente în ceea ce privește formarea și avansarea cancerelor. Printre acestea se găsește și sinergismul potențial dintre unul sau mai multe produse apicole și alte medicamente anticanceroase accesibile comercial, fie pentru a întări eficiența medicamentului, fie pentru a elimina efectele sale secundare. RJ a fost recunoscut drept agent sigur în precedentele testări. Tratamentul oral cu 10 g//kg RJ în modele pe șoareci a demonstrat lipsa toxicității acute și s-a apreciat că utilizarea RJ ar putea modifica funcțiile splinei și timusului prin imunitatea umorală și cea mediată celular.

RJ deține un potențial pentru amplificarea stării de sănătate atunci când este admiinistrat împreună cu alte medicamente anti-neoplazice.

Timochinonă

Timochinona este o componentă bioactivă a plantei Nigella sativa și s-a dovedit eficientă în tratamentul unor cancere, fapt explicat prin proprietățile sale imunostimulatoare și antioxidante. Moubarak et al. au demonstrat că administrarea de RJ în doze de 5 µg/mL în combinație cu timochinonă (10 µmol/L timp de 24 de ore) poate induce calea apoptotică a caspazei-3 și moartea celulelor de cancer mamar uman MDA-MB-231. Aceste date au fost reproduse pe diferite alte linii celulare cu efecte citotoxice similare și fără modificări citotoxice în celulele normale ale intestinului subțire uman.

Temozolomidă

Temozolomida este o chemoterapie convențională folosită împotriva cancerului cerebral și avizată de către FDA în 2005. Adăugarea de extract din RJ (30 µg/mL) la 20 µM temozolomidă a mărit sinergic citotoxicitatea medicamentului în linia de celule U87MG de gliom uman.

Interferon alfa

Interferonul α este o proteină cu mai multe subtipuri, folosită ca medicament antitumoral. RJ și componenta sa activă 10-HDDA au potențat HuIFN-αN3 prin aplicare la linia de celule CaCo-2 de adenocarcinom colorectal uman. Aceeași comunicare a arătat că mecanismul de acțiune este determinat de mărirea peroxidării lipidelor, inhibiția proliferării celulare și consumarea glutationei (GSH) din celulele de cancer de colon.

Cisplatină

Deși medicamentele moderne de chemoterapie au arătat îmbunătățiri eficiente ale supraviețuirii pacienților, efectele lor adverse reprezintă o problemă pentru pacient și medici. Cisplatina este un medicament folosit în mai multe boli și activ în chemoterapia cancerelor, însă efectele sale adverse constituie mari probleme. Unele studii clinice au arătat interacțiunea sinergică a RJ cu cisplatina. Atunci când sunt aplicate simultan s-au atenuat mult efectele nefrotoxice și hepatotoxice. Ali et al. au comunicat în 2011 că gavajul oral zilnic cu RJ (300 mg/kg) urmat de o doză intraperitoneală de cisplatină (7 mg/kg) la șobolani Sprague-Dawley poate micșora distrugerile apoptotice și peroxidarea lipidelor, și mări enzimele antioxidante endogene. Într-un studiu de toxicitate sub-cronică efectuat pe șobolani Wistar, animalele au fost tratate cu RJ (100 mg/kg) prin gavaj oral cu o oră înainte de injectarea intra-peritoneală de cisplatină (1 mg/kg) timp de două săptămâni. Datele obținute au sugerat că producerea de factori fibrogenici TGF-β1 și α-actină a mușchilor netezi (α-SMA) din țesuturile renale s-a micșorat semnificativ. Efectul sinergic de protecție al RJ cu cisplatină a fost confirmat de un studiu clinic. Ingestia de RJ și administrarea de cisplatină pre- și post- chemoterapie au arătat protecția țesuturilor renale întrucât concentrația serică de creatinină și uree  fost stabilă, atât pre- cât și post- administrării de cisplatină. A fost administrat RJ în doze de 5 g/zi, timp de 30 de zile și s-a dovedit eficient în prevenirea mucozitei orale după radioterapie și chemoterapie cu cisplatină la pacienți cu cancer al capului și gâtului implicați într-un test clinic cu populații de dimensiuni mici. Într-un alt test clinic similar, pacienți cu cancere care primiseră diferite terapii anti-canceroase au fost suplementați cu 5 mL/zi de miere procesată amestecată cu RJ timp de 30 de zile. Rezultatul principal a fost ușurarea simptomelor de stare de oboseală legate de cancer la folosirea acestei combinații în comparație cu RJ administrat singular.

Ciclofosfamidă

Ciclofosfamida este un alt medicament folosit în tratamentul pacienților cu cancer mamar. Mecanismul său de acțiune se bazează pe generarea de enzime ale citocromului hepatic P450 în celulele ficatului. Aceste enzime dețin un rol important în căile metabolice din ficat ale medicamentelor anti-neoplazice și determină citotoxicitatea lor în organismul pacienților. Comunicări timpurii au susținut ideea că regimul cu ciclofosfamidă produce efecte adverse prin distrugeri ale nucleelor ovocitelor de rezervă la femei. În 2015, Fahmy et al. au concluzionat că efectul sinergic al produselor apicole, inclusiv RJ, cu ciclofosfamida, poate contracara efectele adverse ale acesteia. A fost observată o micșorare semnificativă a genotoxicității după folosire timp de 15 zile, când s-au atenuat distrugerile de ADN ale celulelor hepatice la șșoarecii tratați.

5-Fluorouracil

Medicamentul anticanceros 5-FU este considerat unul dintre cele mai recomandabile în tratamentul pacienților cu cancer colorectal prin supresarea enzimei timidilat sintază, importantă în ciclul celular al celulelor de cancer de colon. Incubarea liniei de celule HTC-116 de cancer uman de colon cu un amestec de RJ brut și 5-fluorouracil a indus o scădere remarcabilă a viabilității celulelor și o scădere cu 45 % a valorii IC₅₀ în comparație cu 5-FU singular.

Efectul acțiunii sinergice a RJ cu principalele medicamente utilizate în chemoterapia cancerelor sunt date în Fig. 2 și Tabelul 1, și reprezintă creșterea apoptozei la celulele canceroase precum și micșorarea citotoxicității pentru celulele normale.

Tabelul 1. Interacțiuni sinergice între RJ și medicamente anticanceroase

Limitări potențiale

Deși strategia abordată a arătat numeroase rezultate pozitive in vitro și preclinice care susțin sinergismul dintre RJ și medicamente anti-canceroase, există anumite limitări. Într-unele studii de sinergism ale activității anti-canceroase au fost menționate rezultate negative, în special la testările in vitro de doze mari de GE132 + medicament, după cum am șși menționat. Asupra acestei topici au fost efectuate câteva studii clinice de confirmare. Nu toate studiile au arătat explicații mecanistice clare și detaliate asupra acțiunii RJ de micșorare a efectelor secundare ale medicamentelor anti-neoplazice.

Concluzii

Acest review prezintă date actualizate și detaliate asupra activității anti-canceroase a RJ. Datele colectate au arătat proprietăți semnificative de protecție ale RJ împotriva unor tipuri diferite de cancere, efecte atribuite comonentelor sale active. Au fost în plus arătate interacțiunile sinergice ale RJ cu chemoterapiile folosite frecvent în tratamentul cancerelor, fie prin efecte de inhibiție ale efectelor adverse ale medicamentelor, fie prin amplificarea potențialului anti-canceros al medicamentelor.