Melidava

Aplicarea terapeutica a veninului de albine pentru artrita reumatoida

Romanilor le plac concluziile, deci le dam de la inceput:
„82% din 660 pacienți cu artrită reumatică s-au refăcut complet, 15% au prezentat îmbunătățiri și numai 3% nu au prezentat semne de refacere” prin tratament cu venin de albine.

Lucru cunoscut de 100 de ani in medicina, dar neaplicat in practica. De ce? S-ar mai vinde antiinflamatoare, antialgice pentru problema asta care afecteaza multe persoane in varsta din zonele reci?

Therapeutic application of bee venom for rheumatoid arthritis

Ang, E. Song, H. W. Lee, M. S. Lee

Introducere

Context istoric

Veninul de albine (Bee Venom) a fost mult studiat datorită proprietăților sale terapeutice. Utilizarea produselor apicole, venin, miere, BP, propolis și RJ datează din antichitate în Egipt, China și Grecia, iar proprietățile lor medicinale au fost menționate în texte religioase precum Vedele, Biblia și Quranul. Practica terapiei cu BV în medicina tradițională datează de peste 5000 de ani. În medicina modernă istoricul utilizării veninurilor începe din Grecia Antică, unde Hippocrates s-a referit în scrierile sale la folosirea medicală a înțepăturilor de albine în practica sa. Din sec. al 16-lea, BV a fost folosit pentru tratarea gutei, căderii părului, afecțiunilor urinare și cancerelor.

În 1859 a fost publicată prima comunicare științifică de către un medic francez Dr. Desjardins în Abeille Medical. După câțiva zeci de ani, un medic austriac Dr. Philip Terc (părintele apiterapiei moderne) a publicat ”Report about a peculiar connection between the bee stings and rheumatism” în Vienna Medical Press și a devenit pionierul care a aplicat sistematic BV în tratarea reumatismului. Comunicarea sa a arătat că apicultorii, care erau frecvent înțepați de albine sufereau rareori de artrită și alte boli musculoscheletale, indicând legătura dintre BV și reumatism. În 1900, medicul vienez Dr. Rudolph Tertsch a publicat studii asupra folosirii BV în tratamentul febrei reumatice, demonstrând un progres important în înțelegerea medicală a terapiei cu BV. Una dintre descoperirile sale a fost că 82% din 660 pacienți cu artrită reumatică s-au refăcut complet, 15% au prezentat îmbunătățiri și numai 3% nu au prezentat semne de refacere.

În 1935 medicul american Dr. Bodog Beck a introdus termenul ”terapie cu venin de albine” și și-a publicat descoperirile în ”Bee venom therapy; Bee venom, its nature and its effect on arthritic and rheumatoid conditions” în SUA pe baza expertizei sale în tratamentul artritei și reumatismului folosind BV. Master of Apitherapy Charles Mraz, care i-a succedat lui Beck, a obținut rezultate remarcabile în folosirea terapiei cu BV pentru a trata diferite boli și a devenit membru fondator al American Apitherapy Society. El a inițiat cercetarea clinică a terapiei cu BV la Sloan-Kettering Institute și la Walter Reed Army Institute, stabilind standardul de puritate pentru BV integral uscat. În 2003 medicul americano-korean Dr. Christopher Kim a brevetat o formă injectabilă standardizată de BV (venin purificat de Apis mellifera), care a căpătat denumirea de marcă Apitoxin și a fost certificat ca medicament bio-terapeutic în Korea de Sud.

 Scurt istoric al terapiei cu BV

Tipuri de aplicare a terapiei cu BV

În trecutul îndepărtat, terapia cu BV era aplicată prin punere de miere pe piele în zonele de tratament pentru a atrage albinele, și apoi acoperirea cu o pânză a albinelor pentru a le provoca să înțepe. Mai modern, terapia cu BV se aplică prin trei moduri de abordare; înțepare cu albine vii, injectare de BV și acupunctură cu BV. Înțeparea cu albine vii este abordarea tradițională în țările din Asia – China și Korea de Sud. Pacientul este înțepat direct de către albinele vii când acul este inserat în piele, urmată de separarea sacului cu venin de abdomenul albinei care îl trage înapoi. Contracția autonomă repetitivă a acului inserat continuă să injecteze venin în mușchi. Abordarea prin injectare de BV este de dată mai recentă, iar veninul pur este extras folosind metode precum stimularea electrică și se injectează la locul tratamentului folosind o seringă așezată corespunzător și dozând cantitatea de BV. Acupunctura cu BV este similară cu primele două, cu excepția că punctele de acupunctură (puncte ashi) din meridiane constituie locurile de aplicare a tratamentului. Se poate aplica și indirect, folosind ace de acupunctură înmuiate în BV înainte de a fi inserate în punctul de acupunctură. Acestă abordare folosește atât acțiunile farmacologice ale BV cât și efectele de stimulare ale acupuncturii, și este mai eficientă decât primele două. Există și aplicări non-invazive ale BV, precum inhalări, unguente sau ionoforeză.

Proprietăți farmaceutice și utilizări medicale ale BV

Componente bioactive din BV

BV este un lichid limpede care conține 88% apă și în rest  molecule active, inclusiv peptide, enzime și amine, cu diverse efecte farmacologice.

Componentele principale ale BV și activitățile lor biologice

Componente (% din subst. uscată)                                        Activitate biologică

Diferite efecte ale BV asupra stării de sănătate

Melittina este componenta principală a BV (40-60% din subst. uscată), urmată de apamină. În comparație cu alte componente ale BV, ambele prezintă importanță majoră prin spectrul larg de activități farmacologice. Peptida de degranulare a celulei mast, care constituie 1-3% din subst. uscată a BV, pune în libertate histamină și are proprietăți neuroprotectoare. Alte peptide, precum secapina și adolapina prezintă proprietăți farmacologice deși sunt prezente în BV în cantități mici. Fosfolipaza A2 constituie 10-20% din subst. uscată a BV, interacționează cu melittina și are proprietăți farmacologice. Hialuronidaza, cunoscută încă din 1940, constituie 1,5-3% din subst. uscată a BV și efectuează scindarea acidului hialuronic în țesuturi.

Aplicații terapeutice

Istoric, BV a fost folosit în tratamentul reumatismului, ca anti-inflamator și în boli de piele. Este folosit în afecțiuni neurologice, boli infecțioase, ș.a. (Tabelul 14.3).

Terapia cu BV în artrita reumatoidă (RA)

Artrita reumatoidă este o boală autoimună cronică, cu etiologie necunoscută, care afectează articulațiile mâinilor, încheieturilor și genunchilor. Simptomele sale includ articulații calde și umflate, înțepenite (mai grav în lipsă de activitate) și dureroase, care pot conduce la eroziuni ale oaselor și deformații ale articulațiilor. Terapia cu BV a fost folosită de mii de ani în tratamentul RA, iar eficiența sa a fost intens investigată.

Studii in vivo asupra artritei reumatoide

În studiile etiologiei și patogenezei RA au fost mult folosite modele cu animale, în special cu rozătoare. Aceste modele includ artrite induse (de ex. cu colagen, cu adjuvant, cu streptococi în peretele celular, cu pristan, cu proteoglicani, cu zymosan și cu antigen), precum și modele de artrită spontană manipulată genetic (de ex. TNF-α transgenic, artrită de transfer seric K/BxN (STA), model de imunodeficiență combinată gravă (SCID), model de artrită indusă cu colagen).

Într-un studiu care a folosit modelul de artrită murinică indusă cu colagen de tip II, BV administrat prin acupunctură a supresat producerea de citokine proinflamatoare și a scăzut indicele mediu al artritei și numărul de membre artritice la șoareci față de animalele martor. Într-un alt studiu a fost stabilit efectul acupuncturii cu BV asupra șobolanilor cu artrită indusă cu colagen de tip II. Într-un alt studiu s-a comunicat că BV a mărit semnificativ activitatea enzimelor proteolitice și a micșorat concentrațiile de ROS din fluidul sinovial. Dozele mai mari de BV (15 și 20µL/100g) au fost mai eficiente în micșorarea incidenței artritelor. Alte studii efectuate pe modele cu animale au comunicat că acupunctura cu BV a micșorat semnificativ indicele artritei la șoareci, în comparație cu martorii și că poate remedia receptorii adrenergici α2 pentru efect antinociceptiv. Într-un studiu recent, fosfolipaza A2 din BV a indus polarizarea celulelor Treg de reglare + Foxp3 și a atenuat comportamentul artritic.

Studiile asupra efectelor terapeutice ale BV folosind modele cu animale cu artrită indusă cu adjuvantul lui Freund complet au sugerat că efectul antinociceptiv a fost mai evident la administrare în puncte de acupunctură decât în alte părți. Fracția hidrosolubilă a BV ar putea fi componenta care determină acest efect, sugerând că efectul BV depinde de locul de administrare și de componență. Într-un alt studiu cu animale, melittina din BV integral a prezentat proprietăți antiartritice prin micșorarea comportamentului nociceptiv indus de artrită. Terapia cu BV și methotrexat a îmbunătățit indicii de artrită și a avut efect analgezic prin micșorarea expresiilor NF-kB și TNF-α, față de methotrexatul singular, la șobolani cu artrită indusă cu adjuvant.

Mai multe studii au comunicat că efectul anti-inflamator al BV a fost mediat de receptorii muscarinici centrali de tip 2 prin activitate medulară adrenală și implică activarea căii coerulospinale și a neuronilor preganglionici simpatici. S-a comunicat de asemenea că glucocorticoizii endogeni și fragmente peptidice hidrofile ale melttinei contribuie la efectul anti-inflamator al BV.

Studii in vitro asupra artritei reumatoide

Există și modele ex vivo (de ex. explante de țesut) și in vitro (de ex. culturi bidimensionale sau co-culturi tridimensionale). Mai multe studii in vitro au examinat efectele anti-inflamatoare și antiartritice ale BV. Într-un studiu efectuat pe fibroblaste sinoviale reumatoide s-a comunicat că BV a indus apoptoza și a inhibat proliferarea celulelor prin mărirea expresiei caspazei-3. Un alt studiu a demonstrat că BV stimulează activarea aromatazei in vitro pentru celulele FLG19.1 și hOB ceea ce este benefic pentru metabolismul oaselor și favorabil în artrita reumatoidă. Atât BV cât și melittina supresează activitățile IkB kinazei și NF-kB precum și generarea de mediatori ai inflamației în celulele Raw 264.7. De asemenea au inactivat calea JNK, contribuind la efectul antiartritic și anti-inflamator. Un alt studiu a comunicat că melittina induce apoptoza în sinoviocitele rezistente la apoptoză prin inhibiția activării factorilor de transcripție și a expresiei genelor antiapoptotice, Melittina produce de asemenea efecte antiartritice prin micșorarea secretării de IL-1β și promovarea apoptozei, și de asemenea inhibă producerea de MMP3 și activitatea NF-kB.

Studii in vivo și in vitro asupra artritei reumatoide

AIA – artrită indusă cu antigen; CFA – ajuvant Freund complet; CIA – artrită indusă cu colagen; FLS – sinoviocite de tip fibroblaste; Hob – osteoblaste umane; OIA – artrită indusă cu ovalbumină; SF – fibroblaste sinoviale

Studii clinice asupra artritei reumatoide

Datorită naturii complexe a artritei reumatoide ca boală autoimună sistemică, tratamentul ei implică sisteme terapeutice multiple. RA afectează în lume aprox. 350 milioane de persoane și 0,5-1% din populația țărilor industrializate, iar incidența sa crește cu vârsta, cu un maxim la 60-70 de ani, dar afectează și 1-2% din populația cu vârste de 20-50 de ani.

Diagnoza artritei reumatoide se bazează pe simptomele clinice, evaluări fizice, date de laborator și imagistică. Intervenția timpurie este un factor important în tratament, criteriile de clasificare (Tab. 14.5) emise de American College of Rheumatology și de European League Against Rheumatism fiind folosite în diagnosticare, iar criteriiile de clasificare pentru a promova tratamente efectuate cu promptitudine. Din criteriile de clasificare un scor total de 6 sau mai mare este considerat artrită reumatoidă. Un pacient cu (1) cel puțin o articulație cu sinovită diagnosticată clinic, și (2) trebuie considerați numai pacienții la care sinovita (umflarea) nu poate fi determinată de altă boală.

Criteriile de clasificare ale American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (2010) pentru artrita reumatoidă

Criterii                                                                        Scor

Distribuirea articulației

1 articulație mare                                                           0

2 – 10 articulații mari                                                     1

1 – 3 articulații mici (cele mari excluse)                        2

4 – 10 articulații mici (cele mari excluse)                      3

˃ 10 articulații (cel puțin 1 mică)                                   5

Serologie

RF negativ și ACPA negativ                                           0

RJ puțin pozitiv sau ACPA puțin pozitiv (˂ 3ULN)       2

RF puternic pozitiv sau ACPA puternic  pozitiv (˃ 3 ACPA) 3

Reactanți de fază acută

CRP normal și ESR normal                                        0

CRP anormal și ESR anormal                                     1

Durata simptomului

˂ 6 săptămâni                                                               0

˃ 6 săptămâni                                                               1

ACPA – anticorp proteic citrulinat anticiclic; CRP – proteină C-reactivă; ESR – rată de sedimentare a eritrocitelor; RF – factor reumatoid; ULN – limita superioară a normalului

Tratamentul artritei reumatoide implică o abordare  cuprinzătoare pentru a elimina durerea, a micșora inflamația și a reface activitatea articulației. După Akram et al. artrita reumatoidă este nevindecabilă. Tratamentele de atenuare au progresat substanțial, cu aprox. 60-90% dintre pacienții cu artrită folosind procedee complementare.

Într-un test randomizat, controlat, efectuat în China, 120 de pacienți cu artrită reumatoidă au fost incluși în test, 60 în grupul martor și 60 în grupul cu BV. Grupul cu tratament a primit 5-15 înțepături de albine în punctele de acupunctură potrivite specifice situației lor timp de 5 min în fiecare zi. Grupul martor a primit oral methotrexat (10mg odată pe săptămână) și celecoxib (0,2g odată pe zi). Durata tratamentului a fost de 8 săptămâni. Chen et al. au concluzionat că terapia cu BV este sigură și eficientă, fiind lipsită de efecte adverse. Nu au existat diferențe semnificative între rezultatele celor două grupuri.

Un alt test randomizat, controlat, a implicat 100 pacienți cu artrită reumatoidă, 50 de pacienți din grupul cu BV primind înțepături în punctele de acupunctură și administrare orală de methotrexat, sulfasalazină, meloxicam. Cei 50 de pacienți din grupul martor au primit numai medicația menționată. Tratamentul a durat 5 luni, iar tratamentul cu BV și medicamente convenționale a îmbunătățit semnificativ edemul articulațiilor, durerea și rigiditatea matinală. Rata de recidivare a fost de 12% în grupul cu BV  și 32% în grupul martor.

Un test randomizat, controlat, efectuat în Korea, a implicat 80 de pacienți cu artrită reumatoidă timp de 3 luni, iar pacienții din grupul cu acupunctură cu BV au prezentat numere de articulații moi, numere de articulații umflate și durate de rigidități matinale, semnificativ mai mici.

Siguranța terapiei cu BV

Diferitele forme de BV folosite în tratamente medicale includ administrarea de înțepături de albine vii, injectări de BV și acupunctură cu BV purificat și diluat. Incidența reacțiilor alergice ridică probleme pentru aceste tratamente.

Au existat numeroase comunnicări de efecte adverse în acupunctura cu BV. Un studiu a evaluat 130 de cazuri de tratament cu BV și 37 de cazuri (28,46%) au suferit prurit local, iar 41 de cazuri (31,54%) au suferit dureri locale. Park et al. au evaluat efectele adverse asociate terapiei cu BV din 145 de studii, găsind că terapia a fost asociată cu reacții sistemice, reacții locale ample, reacții locale, afecțiuni ale pielii și reacții nespecifice. Reacțiile locale ample au inclus umflături cu diametre mai mari de 10cm și cu durate mai mari de o zi. Reacțiile locale au inclus prurit local, edem sau eritem. BV a demonstrat un risc relativ ridicat de efecte adverse, cu un risc relativ de 3,61față de injectarea de ser fiziologic.

Alte efecte adverse în acupunctura cu BV comunicate în studii au fost distrugeri ale nervului ulnar, reacții imediate de hipersensibilitate sistemică, distrugeri pulmonare acute, sindrom Guillain-Barre, trombocitopenie acută și infecții cu Mycobacterium chelonae. Au mai fost observate boli infecțioase de piele și dermatoze asociate acupuncturii cu BV. Problemele dermatologice asociate acupuncturii cu BV mai includ abscese, pyoderme, lipoatrofii și cicatrici hipertrofice, foliculite cronice și dermatofibroame de mari dimensiuni.

Efectele adverse grave includ anafilaxie și coagulare intravasculară diseminată. Nu au fost identificați factorii de risc pentru efecte adverse, precum doze, frecvența tratamentului, locul de administrare sau forma de administrare Rafinarea BV în vederea eliminării factorilor nocivi ar limita eventuala toxicitate.