Melidava

Utilizarea propolisului in cercetarea cancerului

Romanilor le plac concluziile, deci le dam de la inceput:

„Activitatea antitumorală a propolisului în modele cu animale și în culturi de celule este produsă prin capacitatea sa de a induce apoptoza și de a activa macrofagii, pentru a produce factori capabili să regleze funcțiile celulelor B, T și NK. Flavonoizii din propolis au un rol de protecție împotriva agenților chemoterapeutici și/sau radiațiilor … Combinarea cu o terapie adjuvantă antioxidantă poate mări eficiența chemoterapiei prin ameliorarea efectelor secundare asupra leucocitelor, ficatului și rinichilor…”

„Efectul antitumoral al propolisului este asociat cu capacitatea sa de a iniția apoptoza în celulele canceroase, precum cele de melanom, de limfom histiocitic, carcinom mamar, cancer pancreatic, carcinom epitelial, celule epiteliale pulmonare, celule de cancer al prostatei, de hepatom, de colon și de adenocarcinom colorectal, prin inducerea căilor apoptotice, putând fi folosit pentru prevenirea și terapia cancerelor.”

Use of propolis in cancer research

1. Vit, F. Huq, O. M. Barth, M. Campo, E. M. Prez-Perez, F. A. Tomas-Barberan, E. L. Santos

British Journal of Medicine & Medical Research 2015, 8(2): 88-109

Rășini vegetale transformate de către albine în propolis

Propolisul este o matrice naturală complexă pe care albinele o colectează din mugurii arborilor, sevă și alte surse vegetale. Rolul important al albinelor ca polenizatori poate fi comparat cu eficiența lor drept colectori ai metaboliților secundari ai plantelor cu diferite origini botanice. Albinele melifere (Apis mellifera) precum și speciile de albine melifere fără ac (Meliponini) colectează rășinile din plante în vederea obținerii unui produs folosit pentru construirea și protejarea cuibului. Solzii de ceară proaspăt secretați de către albine conțin compuși fenolici caracteristici care se regăsesc în propolis, sugerând că însăși albinele pot ingera propolis sau rășinile vegetale colectate pentru a-l fabrica.

Propolisul european cel mai frecvent întâlnit este obținut din rășini din arborii Populus, iar propolisul negru marocan din Euphorbia resinifera. Propolisul verde brazilian din Baccharis dracunculifolia a fost identificat pentru prima dată de către Bastos et al. în 2000. Propolisul roșu exotic a fost recunoscut în Brazilia de către Daugsch et al. în 2006, cu rășini colectate din exudatele tulpinilor de Dalbergia ecastaphyllum (Fabaceae). Propolisul brazilian de la 3 specii de albine fără ac Frieseomelitta este bogat în terpene. Pădurile de pe litoralul Atlanticului din S și SE Braziliei sunt sursa propolisului brun. Propolisul din Venezuela provine din exudatele florilor din specia Clusia; componentele cele mai importante ale uleiului esențial din propolisul xerofitic sunt germacrenul D (26,5%) și β-cariofilena (10,2%). Au fost caracterizate 3 tipuri principale de propolis din Cuba (brun, galben și roșu) pe baza metabolițlor secundari ai plantelor. Propolisul brun este bogat în benzofenone poliizoprenilate, provine din rășinile florale de Clusia rosea. Tipul galben conține triterpenoizi din clasele cu schelete oleanan, lupan, ursan și lanostan sugerând surse botanice variate dar (încă) neidentificate. Principalele componente ale propolisului roșu din Dalbergia sp. sunt chalconele, izoflavanii și izoflavonele. Și în propolisul provenit din Mexic au fost identificate izoflavone cu schelet 1,3-diarilpropanic sau 1,3-diarilpropenic, care fac legătura între propolisul din Mexic și genul Dalbergia. Analiza mostrelor de propolis ajută la stabilirea originii lor botanice. Sedimentul bucăților extrase cu alcool sunt studiate la microscop, iar spectrul obținut este caracteristic pentru vegetația zonei, inclusiv plantele care produc rășini.

Cercetările cele mai numeroase au fost efectuate cu produse ale Apis mellifera, care au o compoziție specifică ce depinde de originea botanică. Cele mai cunoscute tipuri de propolis accesibile comercial sunt derivate din Populus și Baccharis, ce conțin componente diferite, dar prezintă bioactivități similare. Deși mierile uniflorale provenite din Europa au fost caracterizate, nu este încă accesibilă o caracterizare similară a propolisului. Originile botanică și entomologică contribuie la variabilitatea produselor din stupii cu Meliponini. De ex., extractul hidroalcoolic din propolis de Scaptotrigona din Brazilia este caracterizat de o mai mică stimulare a producerii de NO stimulată de concavalina A la șoareci.

Reputația medicinală a propolisului

Proprietățile vindecătoare ale produselor apicole sunt legate de activitățile antioxidante, anti-inflamatoare, antimicrobiene și anti-canceroase ale flavonoizilor. Și alte substanțe precum acizii organici, terpenoidele, aminoacizii și vitaminele pot de asemennea contribui la capacitatea de vindecare. Ca și mierea, propolisul este considerat un vechi remediu pentru numeroase afecțiuni. Preparatele din propolis sunt oferite consumatorilor ca tincturi etanolice 10-20 %, extracte în apă sau ulei, pulberi în capsule, aerosoli, în amestec cu miere, sau în componența siropurilor medicinale de tuse, comprimatelor, pastelor de dinți sau dulciurilor. Extractele apoase din propolis s-au dovedit a fi tumoricide. Extractul în ulei comestibil din propolis s-a dovedit a fi la fel de eficient ca și cel etanolic în inhibiția in vivo a dezvoltării tumorale. Propolisul prezintă acțiuni antibacteriene, antifungice și antivirale, dar și anti-parazitice împotriva protozoarelor parazite (Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi și Leishmania infantum), fiind considerat antibiotic. Au fost efectuate investigații împotriva bolilor infecțioase precum cervicita acută, infecțiile vaginale cu paraziți, plăcii dentare, distrugerilor septice la nivelul feței, giardiazei, în prevenirea mucozitei orale și a candidiazei de după radioterapia din cancerul capului și gâtului. A fost investigată citotoxicitatea propolisurilor provenite din Myanmar și Mexic. Au fost listate caracteristicile chimice de structură pentru aprox. 300 de specii. Se identifică noi componente ale propolisurilor cu diferite origini botanice, geografice și entomologice. O matrice biologică de asemenea complexitate trebuie folosită cu atenție la riscurile implicate. Trebuie explorate utilizările propolisului în terapiile alternative și complementare pe baza beneficiilor medicale aduse. Propolisul trebuie considerat drept un suplement alimentar cu proprietăți funcționale, iar în continuare vom descrie activitățile sale anticanceroase.

cancer concept

Efectul propolisului asupra celulelor canceroase și a tumorilor

Efectele benefice ale propolisului au fost demostrate in vivo, in vitro și în teste clinice. Dacă propolisul poate contribui la vindecarea cancerelor rămâne încă o întrebare fără un răspuns definitiv. …

Datorită problemelor legate de rezistența la medicamente și de efectele secundare asociate cu folosirea medicamentelor anticanceroase și a înțelegerii faptului că natura constituie o importantă resursă de componente active, cu acțiuni profilactice și terapeutice, a crescut atenția acordată substanțelor naturale. …

Activitate antioxidantă

Metabolismul celular generează ROS, precum H₂O₂, O₂^–, HO^–, și RNS precum NO. ROS și RNS sunt molecule de semnalare, întrucât sunt generate local, rapid difuzibile și care pot fi neutralizate de către antioxidanții celulari. ROS sunt detoxificați de către peptidele și enzimele intracelulare, precum glutationa, SOD și CAT. Totuși, producerea excesivă și lipsa unui echilibru cu degradarea ROS și RNS pot produce acumulări ale acestor molecule reactive, situație denumită stres oxidativ. Expunerea macromoleculelor (lipide, proteine, acizi nucleici) la specii reactive poate produce modificări oxidative cu efecte nocive.

Antioxidanții din fructe și legume bogate în vitamine, aminoacizi și caroteni ar putea fi folosiți în profilaxia și tratamentul cancerelor. Extractele din propolis au fost propuse ca antioxidant natural pentru uleiurile vegetale. Alimente care includ ghimbirul, usturoiul, ceaiul, propolisul, maca, turmericul și alte mirodenii sunt considerate ca folositoare împotriva cancerelor. În uleiurile fixe și cele esențiale se găsesc componente cu activități anti-canceroase.

Propolisul este o sursă de antioxidanți naturali, precum acizii fenolici și flavonoizii, care sunt folositoare împotriva stresului oxidativ  implicat în boli precum cancerele, diabetul și ateroscleroza. Chrysina, galangina, kaempferolul și quercetina micșorează producerea de NO. CAPE prezintă efecte neuroprotectoare și anti-inflamatoare in vitro și in vivo datorită proprietăților sale antioxidante.

Thirugnanasampandan et al. au analizat compoziția chimică și activitatea antioxidantă a extractului din propolis colectat în regiunea Coimbatore din Tamilnadu, India. HPLC a relevat prezența unor acizi grași, alcooli și quercetină. Activitatea de captare a radicalilor liberi de către extractul hidroalcoolic din propolis a fost de 16,20 și 34,44 µg/mL DPPH. Inhibiția peroxidării lipidelor a fost semnificativă, iar IC₅₀ a fost de 10-13µg/mL, rezultate concordante cu cele obținute pentru propolis din China și Brazilia. Componentele bioactive din propolis pot atenua numeroase boli și pot fi folosite pentru menținerea sănătății. Perez-Perez et al. au evaluat activitatea antioxidantă totală (TAA) a extractelor etanolice din propolisul produs de Tetragonisca angustula din Merida, Venezuela, prin metoda ABTS a schimbului de cationi. TAA a fost de 190,6 ± 4,7 TEAC/100g propolis și a fost verificată legătura pozitivă dintre activitatea antioxidantă și conținutul în polifenoli.

Capacitatea antioxidantă a propolisului poate fi legată de unele dintre efectele sale biologice, inclusiv de chemoprevenție. Flavonoizii din propolis sunt antioxidanți puternici, capabili să capteze radicalii liberi și deci să protejeze membranele celulare împotriva peroxidării lipidelor. ROS și RNS, împreună cu alți factori, sunt implicați în îmbătrânirea celulară și moarte care se produc în bolile cardiovasculare, artrită, cancer, diabet, boala lui Parkinson. Diferite componente din propolis inhibă puternic stresul oxidativ. Chiar dacă compoziția propolisului este variabilă, dintre componente CAPE blochează producerea de ROS și acționează chemopreventiv și anti-inflamator față de cancere. Propolisul inhibă in vitro peroxidarea LDL și nitrarea proteinelor. În celulele endoteliale din aorta bovinelor, propolisul mărește expresia NOS și inhibă NADPH oxidaza (NOX). Studii in vivo au arătat că propolisul mărește capacitatea antioxidantă la animale și oameni, determinând scăderea peroxidării lipidelor, care este asociată cu riscul de afecțiuni cardiovaculare.

Propolisul din Turcia a inhibat distrugerile de ADN induse de H₂O₂ din fibroblastele cultivate, inhibiție legată de activitatea sa chemopreventivă. Propolisul roșu din Cuba exercită efecte de protecție în modele de distrugeri hepatice induse de alcool, probabil prin acțiunea sa antioxidantă, inhibând apoptoza macrofagilor prin efecte asupra căilor glutationei (GSH) și TNF/NF-kB. Propolisul brazilian din Baccharis dracunculifolia a modulat distrugerile de ADN induse de 1,2-dimetilhidrazină (DMH-) în celulele colonului. Isla et al. au descris acceptanța dulciurilor cu propolis. Righi et al. au atribuit efectul antioxidant al propolisului roșu brazilian chalconelor și izoflavonoizilor (inclusiv 7-O-metil vestitolului, medicarpinei și 3,4,2,3-tetrahidrochalconei) care acționează ca donori de electroni; conținutul total de flavonoizi din propolisul roșu brazilian este corelat cu activitatea sa antioxidantă, sugerând o contribuție a fenolilor și flavonoizilor la această activitate.

Propolis mielat – Melidava

Activitate antiproliferativă

Activitatea antitumorală a propolisului în modele cu animale și în culturi de celule este produsă prin capacitatea sa de a induce apoptoza și de a activa macrofagii, pentru a produce factori capabili să regleze funcțiile celulelor B, T și NK. Flavonoizii din propolis au un rol de protecție împotriva agenților chemoterapeutici și/sau radiațiilor la șoareci, creind perspectiva unor acțiuni similare în cazul oamenilor. Combinarea cu o terapie adjuvantă antioxidantă poate mări eficiența chemoterapiei prin ameliorarea efectelor secundare asupra leucocitelor, ficatului și rinichilor, permițând în consecință mărirea dozelor. Deși numeroși polifennoli prezintă activitate anti-metastatică, CAPE (din propolisul de plop) și artepillina C (din propolisul de Baccharis) sunt cei mai puternici agenți antitumorali.

Barlak et al. au investigat dacă profilele de expresie a proteinelor din liniile celulare PC-3 de cancer de prostată pot fi diferențiate la incubarea cu extracte în dimetilsulfoxid (DMSO) și apă din propolis provenit din Turcia. Extractele în DMSO și apă din propolis (20µg/mL) au micșorat viabilitatea celulelor la 24,5 % și respectiv 17,7 %. Picurile semnificative statistic care fac diferența între celulele PC-3 martor și cele tratate cu extract în DMSO din propolis au prezentat caracteristici proteomice la m/z 5143, 8703, 12661, 20184 și 32794 în CM10 Protein Chip iar picul la m/z 3772. În concluzie, extractele în DMSO și în apă din propolisul turcesc ar putea prezenta activitate anti-proliferativă prin modularea profilului de expresie a proteinelor în liniile celulare PC-3 de cancer de prostată, alături de activitatea lor antioxidantă.

Umthong et al. au investigat activitatea antiproliferativă a propolisului parțial purificat din Trigona leaviceps provenit din Tailanda pe linii celulare de cancer uman. Ei au arătat că extractul în hexan prezintă activitate antiproliferativă ridicată in vitro împotriva a 5 linii celulare testate, dar citotoxicitate mică în două linii de celule normale. Fracționarea în continuare a extractului hexanic prin cromatografiere pe coloană folosind 8 solvenți cu polaritate crescătoare a arătat că cele două fracții eluate cu 30% și 100% CH₂Cl₂ în 30DCM și 100DCM au prezentat activități antiproliferative mai mari. În concluzie, propolisul din T. laeviceps pare să conțină componente cu activitate antiproliferativă in vitro împotriva liniilor de celule de cancer, dar nu și împotriva celulelor normale. Fracțiunile îmbogățite din propolis au prezentat activități antiproliferative mai mari (valori IC₅₀ mai mici).

Suplimentar față de dovezile privind activitatea antiproliferativă a propolisului, se caută selectarea procedeelor cele mai potrivite de obținere a extractelor ca agenți antioxidanți și anti-canceroși. Khacha-Ananda et al. au evaluat activitățile antioxidante, fenolii totali, flavonoizii totali și citotoxicitatea extractelor din propolis obținute prin două metode diferite, împotriva celulelor de cancer. Propolisul a fost colectat din provincia Phayao și extras cu etanol 70%, folosind tehnici de macerare și sonicare. Activitatea antioxidantă a fost determinată prin teste DPPH. Procentul randamentului în propolis după extracția prin macerare (18,1%) a fost mai mare decât cel obținut prin sonicare (15,7%). Flavonoizii și alte componente antioxidante din extractul obținut prin sonicare au fost semnificativ mai mari decât cele din extractul obținut prin macerare. Extractul din propolis obținut prin sonicare a prezentat activitate antioxidantă de 3,30 ± 0,15 mg GAE/g și conținut în flavonoizi de 20,49 ± 0,62 mg quercetină/g de extract. Extractele din propolis obținute prin cele două metode de extracție au prezentat efecte de inhibiție a proliferării în liniile celulare de cancer A549 și HeLa la 24, 48 și 72 de ore, în modul dependent de doze.

Datorită proprietăților sale curative, propolisul a căpătat popularitate în alimentele pentru sănătate și în produse cosmetice. Activitatea biologică a propolisului este determinată de concentrațiile ridicate de acizi fenolici, iar activitatea biologică a extractelor de conținutul în flavonoizi .Propolisul poate supresa fosforilarea indusă de IL-6 a transductorului de semnal și a STAT-3, un important factor de transcripție activat de citokine din dezvoltarea Th17. Mecanismele de acțiune ale propolisului asupra diferențierii Th17 ar putea controla rețelele de citokine perturbate din inflamații, boli autoimune și infecții. Propolisul a fost propus ca tratament stomatologic, adjuvant în tratamentul cancerelor, ca agent anti-inflamator și antibiotic natural.

Apoptoză

Apoptoza, moartea programată a celulelor, este un proces important al vieții folosit pentru îndepărtarea celulelor nedorite, îmbătrânite și distruse. Acest mecanism include modificări morfologice din celule, precum condensarea rapidă și înmugurirea, formarea de corpi apoptotici înconjurați de membrană cu organele conservate și căi intrinseci care implică caspaze și NF-kB. Inducerea apoptozei este unul din cei mai importanți markeri ai acțiunii citotoxice a agenților antitumorali și unul dintre mecanismele propuse pentru efectele terapeutice anticanceroase ale propolisului și CAPE. Propolisul pare a fi eficient împotriva diferitelor celule tumorale atât in vivo cât și in vitro. Efectul antitumoral al propolisului este asociat cu capacitatea sa de a iniția apoptoza în celulele canceroase, precum cele de melanom, de limfom histiocitic, carcinom mamar, cancer pancreatic, carcinom epitelial, celule epiteliale pulmonare, celule de cancer al prostatei, de hepatom, de colon și de adenocarcinom colorectal, prin inducerea căilor apoptotice, putând fi folosit pentru prevenirea și terapia cancerelor.

Albina la propolis

Efectul propolisului asupra microvecinătății tumorii

Au fost folosite diferite modele pentru a elucida mecanismele biologice implicate în căile de semnalare, apoptoză, răspuns imun, acțiune anti-inflamatoare, progresia cancerelor și activitatea anticanceroasă a propolisului.

Activitate anti-angiogenică

Angiogeneza este un proces cu mai multe etape prin care se formează vase de sânge. Acest proces, reglat strict, implică migrația, proliferarea și diferențierea celulelor endoteliale. Reglarea angiogenezei lipsește sau este aberantă în bolile caracterizate prin creșterea persistentă, nepotrivită, a vaselor de sânge și se produce în peste 80 de tipuri de boli, în special în cancere și în boli inflamatorii precum ateroscleroza. Extractele din propolis verde care conțin artepillină C și CAPE micșorează semnificativ numărul de vase de sânge nou-formate, expresia metaloproteinazelor (MMP) și expresia VEGF în celulele endoteliale.

Propolisul și componentele sale afectează diferite etape ale angiogenezei. Astfel, propolisul brazilian și componenta sa cea mai importantă, artepillina C, pot inhiba proliferarea celulelor HUVEC precum și migrația și formarea capilarelor. Mai mult, artepillina C poate supresa angiogeneza, iar CAPE inhibă activitățile MMP-2, MMP-9 și VEGF. Xuan et al. au demonstrat că o concentrație de 12,5 µg polifenoli/mL de extract etanolic din propolis brazilian micșorează expresia integrinei b4 și a p53, iar extractul din propolis roșu brazilian în concentrație de 10mg/L micșorează migrația și înmugurirea celulelor endoteliale, atenuează formarea de noi vase de sânge și micșorează diferențierea celulelor stem embrionice în celule pozitive la CD31.

Meneghelli et al. au studiat efectele unui extract hidroalcoolic din propolis colectat toamna în statul Santa Catarina (sudul Braziliei) folosind modele in vitro și in vivo. Au fost folosite culturi de celule endoteliale din vena ombilicală umană pentru a evalua viabilitatea, proliferarea și migrația celulelor, precum și formarea capilarelor. Extractele colectate toamna au micșorat semnificativ viabilitatea celulelor, măsurată prin valorile IC₅₀ care au scăzut (56 %) de la 297 la 130 µg/mL după 24 și 72 de ore de tratament (test de citotoxicitate). Procesul de proliferare celulară a scăzut de la 81,7 la 48,4 % datorită expunerii (72 de ore) la 130-180 µg/mL extract din propolis în comparație cu martorul (vehicul). Migrația celulelor s-a micșorat cu 39,6 – 12,6 % față de martor. Tratamentul efectuat in vivo prin administrarea a 450mg propolis/kg a inhibat atât angiogeneza cât și vasculogeneza cu 82,3 și 66,5 % în membranele chorioalantoică și a sacului gălbenușului la embrioanele de pui de găină. În extractul hidroalcoolic din propolis au fost găsite prin diferite metode concentrații mai mari de flavonoizi și total fenoli.

Studiile in vitro și in vivo au arătat acțiunea anti-angiogenică a extractelor din  propolis și a componentelor lor. Avantajul acestora este determinat de faptul că acționează prin multiple căi de semnalare celulară și în diferite condiții patofiziologice prin care inhibă angiogeneza și micșorează inflamația. Componente ale propolisului pot fi utile ca terapii complementare în cazul unor boli precum afecțiunile cardiovasculare, în care trebuie controlată angiogeneza.

Propolisul refăcând un răspuns imun normal

Răspunsul imun

Propolisul poate activa macrofagii mărind acțiunea lor microbicidă, poate stimula activitatea litică a celulelor NK împotriva celulelor tumorale și stimula producerea de anticorpi. Efectele de inhibiție ale propolisului împotriva limfoproliferării pot fi asociate cu proprietățile sale anti-inflamatoare. Propolisul brazilian poate supresa fosforilarea indusă de IL-6 a transductorilor de semnal (STAT 3), un factor de transcripție esențial, activat de citokine, asupra celulelor helper 17 din dezvoltarea Th17, iar mecanismele de acțiune ale propolisului din diferențierea Th17 pot fi utile în controlul rețelelor perturbate de citokine din bolile autoimune și inflamații. CAPE este un puternic inhibitor al proliferării celulelor T mediată de receptorul acestora, prin supresarea atât a transcripției genelor IL-2 cât și a sintezei IL-2 din celulele T stimulate și inhibă producerea de citokine și chemokine prin celule dendritice derivate din monocite umane care pot fi legate de calea de semnalare NF-kB. Activitatea de stimulare imunologică a lipozomilor cu flavonoizi din propolis este determinată de creșterea punerii în libertate a IL-1β, IL-6 și IFN-γ, iar in vivo de activarea răspunsurilor imune celulare și umorale, inclusiv de inducerea unor concentrații mai mari de IgG, IL-4 și IFN-γ. Toate aceste mecanisme contribuie la efectele imunosupresive și anti-inflamatoare ale propolisului.

Anti-inflamație

Inflamația este un răspuns benefic activat pentru a reface distrugerile de țesut și a controla agenții patogeni. După distrugerea țesuturilor, este inițiată o rețea complexă de semnale chimice care menține răspunsul gazdei de a reface țesuturile distruse. Dacă însă inflamația este dereglată, ea poate deveni cronică, inducând transformarea celulelor țesuturilor înconjurătoare, producând modificări ale targeturilor moleculare, a căilor de semnalare, apoptozei, mărind rata de proliferare și angiogeneza. Inflamația este un răspuns biologic complex al țesuturilor vasculare la stimuli nocivi, precum patogenii, celulele distruse, agenții iritanți și radicalii liberi. Activitatea anti-inflamatoare este un efect primar al sistemului de apărare al gazdei. Procesul inflamator este declanșat de molecule ce includ enzime pro-inflamatorii, citokine, eicosanoizi sau degradarea enzimatică a țesuturilor. Enzima cea mai implicată în procesul inflamator este COX-2, o izoformă a COX, care catalizează transformarea acidului arahidonic în prostaglandine. Cealaltă izoformă, COX-1, reglează procesele implicate în homeostazie. Propolisul exercită efecte de inhibiție asupra activității  mieloperoxidazei, NADPH-oxidazei, ornitin-decarboxilazei, tirozin-protein-kinazei și hialuronidazei din celulele mast ale cobailor. În ultimii 30 de ani, numeroase studii au subliniat proprietățile anti-inflamatoare ale propolisului, determinate în principal de conținutul în flavonoizi (acacetină, quercetină, naringenină) și derivați de acid cinamic (CAPE, acid cafeic). Acești compuși inhibă dezvoltarea inflamației produse din diferite cauze. Galangina este un flavonoid cu capacitatea de a inhiba activitățile lipoxigenazei și COX, de a limita acțiunea poligalacturonidazei și de a micșora expresia izoformei inductibile a COX-2. Chrysina, un alt flavonoid din propolis, prezintă de asemenea acțiune anti-inflamatoare, mecanismul ei de acțiune fiind legat de supresarea activității pro-inflamatoare a COX-2 și a sintazei inductibile a oxidului nitric (iNOS).

Propolisul prezintă activitate anti-inflamatoare prin inhibiția citokinelor pro-inflamatoare și creșterea activității celor anti-inflamatoare. De asemenea, poate inhiba producerea de NO, IL-1β și IL-6 în celulele RAW 264.7 stimulate cu lipopolizaharide și poate bloca activarea NF-kB în celulele HEK 293T stimulate cu TNF-α. CAPE din propolis prezintă activitate anti-inflamatoare prin inhibiția punerii în libertate de acid arahidonic din membranele celulare, determinând supresarea COX-1 și COX-2. Marquez et al. au evaluat activitatea imunosupresivă a CAPE asupra celulelor T umane, evidențiind activitatea sa de inhibiție a evenimentelor timpurii și târzii din activarea celulelor T mediată de receptor. CAPE a inhibat specific transcripția genei IL-2 și sinteza IL-2 în celulele T stimulate.

CAPE prezintă un puternic rol anti-inflamator fiind capabil să micșoreze punerea în libertate de histamină și leucotriene (LT) din celulele mast peritoneale de șobolan izolate. Ei au demonstrat și efectul de inhibiție al CAPE împotriva activităților COX-1 și COX-2 în macrofagii J774. De asemenea, CAPE supresează expresia genelor citokinelor în condiții inflamatorii ale adipocitelor hipertrofice și micșorează activarea NF-kB și expresia COX-2 la șoarecii obezi.

Shi et al. au investigat proprietățile anti-inflamatoare a 15 mostre de propolis colectate din diferite regiuni ale Chinei. Au fost cuantificați acizii cafeic, p-cumaric, ferulic, izoferulic și 3,4-dimetil cafeic, 3-acetatul de pinobanksină, pinobanksina, chrysina, pinocembrina, galangina, CAPE și alte 38 de componente. Mostrele de propolis au diferit între ele prin conținutul lor de fenoli și total flavonoizi, precum și prin profilele fitochimice. Extractele metanolice din propolis au prezentat de asemenea efecte anti-inflamatoare asupra celulelor de macrofagi de șoarece RAW 264.7 la o concentrație de 10µg extract din propolis/mL. Bueno-Silva et al. au evaluat activitatea anti-inflamatoare a extractului etanolic (EEP) din propolisul roșu brazilian (BRP) și conținutul de neovestitol și vestitol din BRP printr-un test de migrație a neutrofilelor. Neovestitolul, vestitolul și EEP au inhibat migrația neutrofilelor la doza de 10mg/kg. Neovestitolul și vestitolul sunt componente bioactive cu activitate anti-inflamatoare în doze și la concentrații mici. Mossalay et al. au arătat că doze lipsite de hematotoxicitate de polifenoli din struguri (GPE) și extracte din propolis (PE) micșorează diferențiat secretarea de citokine pro-inflamatoare în leucocitele din sângele periferic uman. GPE a inhibat răspunsul monocitelor/macrofagilor, iar propolisul a micșorat producerea de monokine și IFN-γ. Folosite împreună, combinarea efectelor determină atenuarea tuturor mediatorilor inflamației, fapt dovedit prin modularea semnificativă a profilului transcriptomic al genelor pro-inflamatoare din leucocitele umane. A fost testată capacitatea GPE + PR de a îmbunătăți scorurile clinice și cașexia din artrita cronică indusă cu adjuvant (AA) la șobolani. Extractele au micșorat semnificativ scorurile artritei și cașexiei, efectele fiind mai semnificative la animalele care au primit continuu doze mici față de cele care au primit 5 doze mari. Animalele tratate zilnic au înregistrat scoruri clinice mai bune față de șobolanii tratați cu corticoizi, combinația GPE + PR inducând o puternică activitate anti-inflamatoare prin modularea celulelor imune complementare.

Imunomodulare

Propolisul de plop a demonstrat acțiuni asupra sistemului imun. Propolisul verde brazilian a îmbunătățit imunitatea înnăscută, contribuind la recunoașterea (?) microorganismelor și la activarea limfocitelor de către celulele prezentatoare de antigen. CAPE și artepillina C au produs creșteri semnificative ale secretării spontane de citokine în leucocitele din sângele periferic.

Inflamația, îmbătrânirea și cancerele sunt legate de imunitate prin aspecte tumoricide (blocarea dezvoltării) și ale tumorigenezei (promovarea dezvoltării). National Institute of Health din Bethseda, MD, SUA, a sugerat un paradox de tip ”yin-yang” în interpretarea inflamației acute ca doi ani de apoptoză ca ”yin” receptiv feminin și vindecarea rănilor ca ”yang” determinat de stresul oxidativ. Autorii au folosit și expresia ”numitor comun” pentru inflamația persistentă ca factor declanșator al bolilor legate de îmbătrânire. Este posibil ca ”yin-yang” să fie un concept mai cuprinzător, care nu poate fi simplicat la apoptoză și vindecare în scenariul imun. Deficiențele din sănătate care nu sunt legate de bătrânețe au și ele componente imune. Faptul că propolisul are diferite origini botanice ilustrează natura variabilă a acestei rășini, care – la fel cu alimentele – se poate comporta yin sau yang.

Utilizări anticanceroase ale propolisului și componentelor sale

”În tratamentul neoplasmelor maligne, orice întârziere implică riscuri”. Cancerele implică procese biologice fundamentale legate de distorsionarea replicării celulare, moarte și dezorganizarea structurii organelor. Produse vegetale precum podofilotoxina, alcaloizii vinca și taxolul au contribuit la progresele din chemoterapia cancerelor. Modularea producerii de NO folosind imunomodulatori de origine vegetală poate oferi alternative mai ieftine și mai puțin toxice la chemoterapie. Oncologii nutriționiști caută să identifice factori nutriționali din hrană cu proprietăți anti-carcinogenice.

Extractele  din propolis au demonstrat activitate împotriva mai multor linii de celule de cancer; HeLa, de adenocarcinom de prostată, leucemie bazofilă, și cancer mamar uman, prin activarea caspazei, sau inhibiția granulării celulelor mast. A fost observată o toxicitate selectivă a extractelor din propolis portughez între celulele de carcinom renal uman față de cele normale. În blocarea G0/G1 și fragmentarea de ADN din celulele de carcinom de colon cu propolis din Cuba a fost identificată pentru prima dată plukenetiona A. Plukenetiona A a contribuit la efectele antitumorale ale acestui tip de propolis prin targetarea topoizomerazei I și a ADN-polimerazei. Propolisul din China a prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor MCF-7, de cancer mamar și MDA-MB-231. Concentrația medie de flavonoizi din propolis este de 19 %, și variază între 5 și 26 %. În afară de acești compuși naturali din propolis, au fost eficienți în tratamentul cancerelor și unii compuși sintetici a căror structură s-a inspirat din cea a compușilor naturali (Tabelul 1).

Chi Fung Chan et al. au trecut în revistă diferite mecanisme anticancer postulate pentru propolis; 1. Supresarea proliferării celulelor de cancer prin efecte anti-inflamatoare; 2. Micșorarea populațiilor de celule stem canceroase; 3. Modificarea căilor de semnalare oncogenice; 4. Efecte antiangiogenice; 5. Adaptarea la microvecinătatea tumorală.

Tinctura de propolis – Melidava

Compuși fenolici

Compușii fenolici sunt substanțe organice caracterizate prin prezența de grupări hidroxil legate de unul sau mai multe cicluri benzenice. Acești metaboliți secundari se găsesc în concentrații mari în vinuri, ceai, struguri și diferite plante.

Termenul fenoli acoperă un grup mare și divers de compuși chimici care au fost împărțiți în 12 subcategorii, de la molecule simple la polimeri complecși. Ei se pot asocia cu molecule precum cele de acizi organici sau lipide. Subcategoriile includ fenoli simpli, acizi fenolici, cumarine, flavonoizi, stilbeni, lignani, taninuri, ș.a. Fenolii sunt deseori folosiți pentru sănătatea umană ca antiseptice și în ecrane solare pentru protecția pielii. Sunt folosiți de asemenea pentru activitățile lor estrogenice, antioxidante, de inhibiție a plachetelor, anti-inflamatorii și anti-canceroase.

Dintre metaboliții secundari de origine vegetală, extractele fenolice din propolis prezintă beneficii importante. …

Flavonoizi

Flavonoizii sunt un grup de molecule mici (C6-C3-C6; greutate moleculară aprox. 300) care contribuie la culoarea florilor și fructelor. Pentru utilizări alimentare sunt importante 5 subclase de flavonoizi; flavonele, flavonolii, flavanonele, flavan-3-olii și antocianidinele. Conținutul de flavonoizi în 100g de miere este de 0,05mg apigenină, 0,63mg luteolină (flavone) și 0,17 mg izorhamnetină, 0,11 mg kaempferol, 1,03 mg miricetină, 0,51 mg quercetină (flavonoli). Profilul flavonoizilor din miere oferă informații privind originea botanică. Propolisul și mierea sunt produse naturale cu variabilitate chimică ridicată și este necesară selectarea componentelor active pentru investigațiile privind acțiunea anticanceroasă.

Abordare anti-canceroasă

Celulele canceroase sunt diferite de cele normale prin extinderea duratei de viață. Ele creează inflamații, posibil pentru a obține cantități mai mari de nutrienți de la țesuturile învecinate. Apoptoza, moartea celulară programată, este un mecanism necesar pentru sănătate, indus de către unele medicamente atunci când se pierde în cazul tumorilor. Moleculele de semnalare a apoptozei și altor căi celulare pot evalua apariția cancerelor, avansarea și regresia în studiile anti-canceroase. Acești markeri au mecanisme de membrană, citosolice sau legate de nuclee. Indicatorii multiparametrici iau în considerare blocarea ciclului celular, sau proliferarea sub-populațiilor de celule, diferențiind stările necrotice de cele apoptotice.

Chemoprevenția este un element important care se concentrează asupra componentelor din hrană, precum polifenolii și acțiunea lor epigenetică ca agenți de modulare ai expresiei genelor. Flavonoizii din miere și propolis au fost studiați ca activități chemopreventive. Fitochimicele sunt studiate în vederea depășirii plurirezistențelor la medicamente atunci când sunt folosite în combinație cu terapii targetate, și a fost propusă o ipoteză referitoare la rolul genotoxic al flavonoizilor din miere în targetarea celulelor canceroase. EEP din propolisul brazilian provenit din bioame din Cerrado a fost anti-genotoxic în modele cu Drosophyla melanogaster.

Au fost efectuate investigații în diferite părți ale lumii care au ajuns la concluzia că propolisul prezintă activitate antiproliferativă împotriva diferitelor celule de cancer la șoareci și oameni. Nu au fost încă elucidate mecanismele de acțiune prin care propolisul își exercită activitatea antiproliferativă împotriva celulelor de cancer, dar studiile au sugerat că efectele citotoxice ar putea fi determinate de inducerea apoptozei.

Unele componente ale propolisului sunt capabile să inducă apoptoza, predominante în acest sens fiind artepillina C, propolina C și CAPE. Efectele antiproliferative ale proppolisului, CAPE sau chrysinei asupra celulelor de cancer sunt rezultatul supresării complexelor ciclinelor, precum și blocării ciclului celular.

Rezultatele studiilor sugerează că CAPE și chrysina din propolis pot inhiba progresia celulelor tumorale și ar putea fi utile ca medicamente chemoterapeutice sau chemopreventive.

CAPE și artepillina C prezintă efecte chemopreventive și anti-canceroase în tratamentul metastazelor cancerelor de colon. Propolina C, un flavonoid izolat din propolisul provenit din Taiwan, induce efecte citotoxice asupra celulelor de melanom uman. Acidul cafeic micșorează creșterea tumorii în tumorile mamare și metastazele pulmonare.

Tabelul 1. Structurile componentelor propolisului legate de acțiuni în modele de cancere

Molecule de semnalare studiate pentru a înțelege acțiunea anti-cancer a chrysinei

Chrysina (5,7-dihidroxi flavona) a fost investigată datorită efectelor sale în supresarea inflamației prin activări NF-kB și JNK, de a declanșa răspunsul proteinei nepliate rezidente în reticulul endoplasmic GRP78, de a stimula apoptoza indusă de ligand și activarea p38 și Bax.

Chrysina a inhibat apoptoza indusă de medicamentul anticanceros topotecan, asociată cu inhibiția transporterilor casetei de legare a ATP (ABC). Sinteza derivaților de chrysină obținuți prin alchilare, halogenare, nitrare, metilare, acetilare și trifluorometilare a fost de asemenea focusată spre descoperirea de noi medicamente anticanceroase,  cu activitate superioară 5-fluorouracilui și derivaților săi. Răspunsul adaptiv la celulele de cancer și cele normale la chrysină și derivatele sale este un mozaic în construcție, care ar putea produce un model pentru o mai bună înțelegere a interacțiunilor flavonoizilor cu celulele și componentele celulare ca agenți chemopreventivi și genotoxici.

Concluzii

Viața aerobică este constant supusă stresului oxidativ, iar antioxidanții dețin un rol important în menținerea integrității celulelor și a vieții înseși. Deși s-a sugerat că flavonoizii din chemoprevenție nu au rol util în omorârea celulelor de cancer, acestă idee este simplistă și nu ține seama de faptul că moartea celulară programată se realizează prin căi multiple, la fel cu mecanismele de rezistență la medicamente. Combinarea terapiilor targetate cu fitochimice poate produce sinergisme dependente de secvențe și furniza mijloace pentru a depăși rezistența la medicamente. …